一种阿福拉纳的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿福拉纳的制备方法，属于医药制备技术领域

【技术实现步骤摘要】
一种阿福拉纳的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药制备
，具体涉及一种阿福拉纳的制备方法
。

技术介绍

[0002]阿福拉纳
(Afoxolaner)
，通用名：阿福拉纳咀嚼片，商品名尼可信
(NexGard)
，新一代犬用口服体外驱虫药，由勃林格殷格翰公司研制生产，属于异噁唑啉类药物
。
该药于
2017
年8月在中国获批上市，是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药
。
其作用原理为：通过抑制
GABA
氯离子通道，使节肢动物神经高度兴奋导致死亡，是革命性强效杀虫剂
。
其中文化学名为4‑
[5
‑
[3
‑
氯
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
]‑
4,5
‑
二氢
‑5‑
(
三氟甲基
)
‑3‑
异恶唑基
]‑
氮
‑
[2
‑
氧
‑2‑
[(2,2,2
‑
三氟乙基
)
氨基
]乙基
]‑1‑
萘甲酰胺，结构式如下：
[0003][0004]目前，该药物在宠物驱虫药领域中市场发展良好
。
[0005]现有技术中，制备阿福拉纳重点在于异噁唑环的生成及侧链的引入，其中，异噁唑环的生成是关键步骤，现有的合成方法存在很多不足，如专利
WO2009002809A2
公开一种制备阿福拉纳的方法，该专利公开的制备路线较长，异噁唑环的生成步骤收率较低，较难纯化，且在最后对接步骤用到了催化剂存在下的插羰反应
。
专利
WO2013021949A1
中异噁唑环的合成采用两个相应的酮
A、B
先进行缩合，再与羟胺反应制得阿福拉纳；专利
CN112457267A
通过进行
[3+2]成环反应制得阿福拉纳
。
以上制备阿福拉纳的方法，其异噁唑环生成步骤存在收率低
、
成品杂质较多且不易于纯化，杂质容易被带入成品中，而使得成品的精制更加困难，生产难度大，能耗高，成本较高操作繁琐，产生的三废多，在激烈的市场竞争下，无论是成本还是产品质量均难以有优势
。
[0006]但是，专利技术人经研究发现，在异噁唑环合成之前引入侧链的方法存在有，原料不易获得，价格昂贵，且降低了分子极性的缺陷；同时，在后续环合反应的后处理过程中，
。
[0007]因此，开发出新的
、
更适合产业化的
、
成本更低
、
纯度更高的制备阿福拉纳的方法十分必要
。

技术实现思路

[0008]针对上述阿福拉纳的制备方法，其存在异噁唑环的生成步骤收率低
、
成品杂质较
多且不易于纯化，操作繁琐，产生的三废多的技术问题，本专利技术提供一种阿福拉纳的制备方法，该方法具有收率高
、
纯度好
、
操作简便
、
三废少
、
适合工业化生产的特点
。
[0009]为解决以上技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0010]本专利技术提供一种阿福拉纳的制备方法，通过中间体
III
与2‑
氨基
‑
N
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基
)
乙酰胺盐酸盐
、
缩合剂，在
20℃
‑
30℃
温度条件下，经过缩合反应制得阿福拉纳；
[0011]具体的，所述中间体
III
在反应溶剂
、
缩合剂存在下，与2‑
氨基
‑
N
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基
)
乙酰胺盐酸盐于
20℃
‑
30℃
温度条件下进行反应，反应完全后，经萃取
、
洗涤
、
减压浓缩
、
结晶
、
干燥，制得阿福拉纳；
[0012]更具体的，所述中间体
III
在反应溶剂
DMF、
缩合剂一1‑
羟基苯并三唑
、
缩合剂二1‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基
)
碳二亚胺盐酸盐存在下，与2‑
氨基
‑
N
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基
)
乙酰胺盐酸盐于
20℃
‑
30℃
温度条件下进行反应，反应
0.5
‑
3h
，加入三乙胺继续反应至反应完全，经萃取
、
洗涤
、
减压浓缩
、
结晶
、
干燥，制得阿福拉纳；
[0013]所述中间体
III、2
‑
氨基
‑
N
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基
)
乙酰胺盐酸盐的摩尔比值为
1:1
至
1:1.5。
[0014]所述中间体
III、
缩合剂1的摩尔比值为
1:1
至
1:1.5。
[0015]所述中间体
III、
缩合剂2的摩尔比值为
1:1
至
1:1.5。
[0016]所述中间体
III
，具有如下的结构式：
[0017][0018]所述中间体
III
通过以下方法制备获得；
[0019]所述方法为，将中间体
II
溶解于甲醇中，加入氢氧化锂，在
60℃
‑
65℃
温度条件下，反应2‑
6h
后，经减压浓缩
、
加入甲基叔丁基醚，用盐酸调节
PH
＜1，甲基叔丁基醚萃取，洗涤
、
去除溶剂，制得中间体
III
；
[0020]所述中间体
II
，具有如下的结构式：
[0021][0022]所述中间体
II
与氢氧化锂的摩尔份比值为1：
1.2
至1：
10。
[0023]所述中间体
II
的制备方法为，通过中间体
A
在溶剂
、
催化剂存在下
、
与中间体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述方法为，中间体
III
与2‑
氨基
‑
N
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基
)
乙酰胺盐酸盐
、
缩合剂，在
20℃
‑
30℃
温度条件下，经过缩合反应制得阿福拉纳；所述中间体
III
，具有如下的结构式：所述中间体
III
通过以下方法制备获得；将中间体
II
溶解于甲醇中，加入氢氧化锂，在
60℃
‑
65℃
温度条件下，反应2‑
6h
后，经减压浓缩
、
加入甲基叔丁基醚，用盐酸调节
PH
＜1，甲基叔丁基醚萃取，洗涤
、
去除溶剂，制得中间体
III
；所述中间体
II
，具有如下的结构式：所述中间体
II
的制备方法为，通过中间体
A
在溶剂
、
催化剂存在下
、
与中间体
I
在
50℃
‑
70℃
温度条件下，经过成环反应制得中间体
II
；所述中间体
I
，具有如下的结构式：所述中间体
A
，具有如下的结构式：
2.
根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述中间体
III、2
‑
氨基
‑
N
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基
)
乙酰胺盐酸盐的摩尔比值为
1:1
至
1:1.5。3.
根据权利要求1或2所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述缩合剂包括缩合剂一和缩合剂二，所述缩合剂一为1‑
羟基苯并三唑，所述缩合剂二为1‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基
)
碳二亚胺盐酸盐
。4.
根据权利要求1‑3任一所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述中间体
III、
缩合剂1的摩尔比值为
1:1
至
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈仔玲，金艳娟，何光明，
申请(专利权)人：长沙创新药物工业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：