氟雷拉纳的合成方法技术

本发明专利技术涉及医药领域，特别涉及一种氟雷拉纳的合成方法。其中，所述合成方法包括如下步骤：S1、式(1)化合物和式(2)化合物在碱性溶剂中进行羟醛缩合反应制备式(3)化合物；S2、分离式(3)化合物和溶剂，调节所述溶剂为碱性条件后进行萃取，获得未反应的式(1)化合物，将所述未反应的式(1)化合物重新投料重复S1至所述式(1)化合物反应完全，并合并式(3)化合物；S3、将S2中合并的所述式(3)化合物在溶剂中进行脱水，并依次以盐酸羟胺进行肟化和以式(6)化合物进行酰胺化，获得氟雷拉纳。本发明专利技术所提供的氟雷拉纳合成方法可有效提高氟雷拉纳的合成收率，从而降低合成成本。从而降低合成成本。从而降低合成成本。

【技术实现步骤摘要】
氟雷拉纳的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，特别涉及一种氟雷拉纳的新合成方法。

技术介绍

[0002]氟雷拉纳(英文名：fluralaner)是由日本日产化学工业株式会社研发的异唑啉类广谱杀虫剂，并在2005年取得国际专利的授权。目前作为兽药已登记上市，商品名称为BRAVECTOTM。氟雷拉纳作为一种广谱型杀虫剂，作用机制是通过干扰γ
‑
氨基丁酸门控氯离子通道从而达到杀虫效果，属于γ
‑
氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道干扰剂。氟雷拉纳的CAS号为864731
‑
61
‑
3，化学名称为4
‑
[5
‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑
4，5
‑
二氢
‑5‑
(三氟甲基)
‑3‑
异唑基]‑2‑
甲基
‑
N
‑
[2
‑
氧代
‑2‑
[(2，2，2
‑
三氟乙基)氨基]乙基]苯甲酰胺。它是一对对映异构体，其杀虫活性主要来自S构型，目前市面上销售的是其消旋化合物。其化学结构式如下所示。
[0003][0004]目前，合成氟雷拉纳异唑啉环的方式有两种，第一种是通过1，3
‑
偶极环加成反应制得，第二种是通过分子内的亲核加成制得。由成环方式的不同，导致现有主要两类型的氟雷拉纳合成路线。
[0005]采用第一种成环方式来合成氟雷拉纳有不少专利和文献报道，例如，专利WO2005085216、WO2009080250A就是采用这种成环方式。此专利是以2
‑
甲基
‑4‑
甲醛肟基苯甲酸叔丁酯为起始原料，经过NCS的氯代，1，3
‑
偶极环加成进行关环，最后酰胺化得到氟雷拉纳。合成路线如下：
[0006][0007]专利CN109879826也是采用第一种成环方式合成氟雷拉纳。将4
‑
甲酰基
‑2‑
甲基苯甲酸先进行肟化，再酰胺化，NCS氯代，最后1，3偶极环加成关环。合成路线如下：
[0008][0009]这些路线存在着一些缺点，如反应需要的原料片段比较贵，并且在1，3
‑
偶极环加成反应过程中会有大量副反应，导致反应体系偏杂，纯化困难，总收率偏低，不太适合放大生产。
[0010]采用第二种成环方式的也有很多专利文献报道。如专利WO2009001942、WO2021038501、EP2172462报道，以2
‑
甲基
‑4‑
乙酰基苯甲酸和1
‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑
2，2，2
‑
三氟乙
‑1‑
酮为原料，在碱的作用下，发生aldol反应，将两个分子拼接起来，再经过脱水反应脱去一分子水，得到α，β
‑
不饱和酮，之后在盐酸羟胺作用下，发生肝化以及分子内的亲核加成得到异唑啉环，最后再发生酰胺化得到氟雷拉纳。合成路线如下：
[0011][0012]专利US20220064130报道了，2
‑
甲基
‑4‑
乙酰基苯甲酸和1
‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑
2，2，2
‑
三氟乙
‑1‑
酮为原料，以二氧六环为溶剂，在碳酸铯作用下，发生aldol反应，接着再通过三氟化硼/醋酸酐脱去一分子水得到α，β
‑
不饱和酮，之后酰胺化，最后在盐酸羟胺作用下，发生肟化以及分子内的亲核加成得到异唑啉环，制得氟雷拉纳。合成路线如下：
[0013][0014]这类型路线存在着一些缺点，集中在第一步aldol反应不彻底，导致未反应原料剩余多，因而收率偏低，另外第二步脱水反应中，也是存在着没办法反应完全的问题，脱水不
彻底，总收率偏低。但这类路线存在着起始物料价格便宜的优势。
[0015]综合目前氟雷拉纳的制备方法，我们不难发现第一种利用到1，3偶极环加成关环这类型路线存在着起始物料价格偏贵，并且总体收率也不高。例如，黄道友的硕士论文《新型兽药Fluralaner的合成工艺研究》中采用1，3偶极环加成方式来制备氟雷拉纳，最终总收率仅为50.3％。第二种利用到盐酸羟胺，发生肟化以及分子内的亲核加成来关环制备氟雷拉纳，存在着起始物料价格相对便宜的优势。因而，针对第二种成环方式制备氟雷拉纳，如果能开发新的合成工艺路线，使得原料反应彻底，提高总收率，那么就能极大降低生产氟雷拉纳的成本，对氟雷拉纳的产业化以及提高市场竞争力都非常重要。

技术实现思路

[0016]为了克服上述现有技术的缺陷，本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种收率高的氟雷拉纳合成方法。
[0017]为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种氟雷拉纳合成方法，包括如下步骤：
[0018]S1、式(1)化合物和式(2)化合物在碱性溶剂中进行羟醛缩合反应制备式(3)化合物；
[0019]S2、分离式(3)化合物和溶剂，调节所述溶剂为碱性条件后进行萃取，获得未反应的式(1)化合物，将所述未反应的式(1)化合物重新投料重复S1至所述式(1)化合物反应完全，并合并式(3)化合物；
[0020]S3、将S2中合并的所述式(3)化合物在溶剂中进行脱水，并依次以盐酸羟胺进行肟化和以式(6)化合物进行酰胺化，获得氟雷拉纳；
[0021][0022]本专利技术的有益效果在于：本专利技术所提供的氟雷拉纳合成方法解决了aldol反应原料反应不完全以及脱水反应原料反应不彻底的问题，从而提高了反应收率，降低生产成本。
附图说明
[0023]图1所示为本专利技术在实施例1中氟雷拉纳产品的液相检测图谱；
[0024]图2所示为检测例中一组反应产物的液相检测色谱图；
[0025]图3所示为检测例中二组反应产物的液相检测色谱图；
[0026]图4所示为检测例中三组反应产物的液相检测色谱图；
[0027]图5所示为检测例中四组反应产物的液相检测色谱图；
[0028]图6所示为检测例中五组反应产物的液相检测色谱图。
具体实施方式
[0029]为详细说明本专利技术的
技术实现思路
、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
[0030]一种氟雷拉纳的合成方法，包括如下步骤：
[0031]S1、式(1)化合物和式(2)化合物在碱性溶剂中进行羟醛缩合反应(aldol反应)制备式(3)化合物；
[0032]S2、分离式(3)化合物和溶剂，调节所述溶剂为碱性条件后进行萃取，获得未反应的式(1)化合物，将所述未反应的式(1)化合物重新投料重复S1至所述式(1)化合物反应完全，并合并式(3)化合物；
[0033]S3、将S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、式(1)化合物和式(2)化合物在碱性溶剂中进行羟醛缩合反应制备式(3)化合物；S2、分离式(3)化合物和溶剂，调节所述溶剂为碱性条件后进行萃取，获得未反应的式(1)化合物，将所述未反应的式(1)化合物重新投料重复S1至所述式(1)化合物反应完全，并合并式(3)化合物；S3、将S2中合并的所述式(3)化合物在溶剂中进行脱水，并依次以盐酸羟胺进行肟化和以式(6)化合物进行酰胺化，获得氟雷拉纳；2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述S1为：式(1)化合物和式(2)化合物在碱性溶剂中，在存在相转移催化剂的条件下进行羟醛缩合反应制备式(3)化合物；其中，所述碱性溶剂为含有选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中一种碱的水溶液；所述相转移催化剂选自TABA、月桂酸钠中的一种。3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，在S2中所述碱性条件为将所述溶剂调节pH至2.0。4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述脱水为：将式(3)化合物加入溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亮，周凌宇，林兴龙，陈鑫耀，关永芳，王为民，
申请(专利权)人：丽珠集团福州福兴医药有限公司，
类型：发明
国别省市：