一种聚乙二醇-奈玛特韦前药及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种聚乙二醇

【技术实现步骤摘要】
一种聚乙二醇
‑
奈玛特韦前药及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物制药
，具体涉及一种聚乙二醇
‑
奈玛特韦前药及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]Nirmatrelvir/Ritonavir是辉瑞研发的复方制剂，由2片Nirmatrelvir(PF
‑
07321332)和1片利托那韦组成，商品名Paxlovid。Nirmatrelvir通过阻断SARS
‑
CoV
‑2‑
3CL 蛋白酶活性而阻断病毒复制，利托那韦帮助减缓Nirmatrelvir代谢。3CL蛋白酶是冠状病毒的主要蛋白酶，它在polyprotein的翻译中起着至关重要的作用。
[0003]聚乙二醇(PEG)是一种生物相容性优异的合成高分子，已被美国FDA批准用于临床。聚乙二醇在水和绝大多数有机溶剂中溶解性好，广泛应用于各种药物载体的表面修饰，以避免体内巨噬细胞和免疫系统对药物载体的调理作用，提高体内循环时间，延长药物半衰期，通过EPR(Enhanced Permeability and Retention) 效应增大药物在肿瘤处的积聚，发挥被动靶向作用，提高治疗效果。目前，已经有多重PEG修饰的小分子药物上市或进入临床阶段，如PEG
‑
纳诺酮、PEG
‑
伊立替康和PEG
‑
紫杉醇等(Org.Process Res.Dev.2020,24,1364
‑
1372)。<br/>[0004]前药是指一些在体外活性较小或无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指将活性药物，即原药与某种无毒性化合物以共价键相连接而成的新化学实体，又叫前体药物。前体药物具有改善原药的物理化学性质，提高药物对靶部位作用的选择性，改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，延长作用时间，提高生物利用度，消除不良气味，降低药物的毒副作用等优点，尤其是将前药与肿瘤治疗相结合设计得到的抗肿瘤前药，大大改善了大多数化疗药物毒性大、无选择性、生物利用率低等缺点(Eur.J.Pharm.Biopharm.2021,165,219)。
[0005]小分子药物一般较少与PEG直接相连，而是通过各类连接臂相连。选择适当的连接臂还可达到缓慢释放、靶向释放及增大载药量等目的。常用连接臂有酰肼、氨基酸、多肽和N
‑
曼尼希碱等。本专利技术依据前药的设计理念，针对奈玛特韦的结构改造位点进行药物设计。
[0006]在现有技术中，聚乙二醇
‑
奈玛特韦前药化合物，其制备、药物释放行为和抗新冠病毒活性(anti
‑
SARS
‑
CoV
‑
2)未见公开。
[0007]因此，仍然需要研究聚乙二醇
‑
奈玛特韦前药化合物及其制备方法，提供一种新的药物选择，具有良好的应用前景。

技术实现思路

[0008]针对上述奈玛特韦存在需与CYP3A4抑制剂ritonavir共服用，增加了药物
‑ꢀ
药物相互作用风险，不利于有慢性病、需服用其它药物的人群的技术问题，本专利技术依据前药的设计理念，提供一种含有新型聚乙二醇
‑
奈玛特韦前药化合物及其制备方法，该前药不需要与
CYP3A4抑制剂ritonavir共服用，降低了药物
‑
药物相互作用风险，有利于有慢性病、需服用其它药物的人群，提供一种新的药物选择，该前药及其制备方法具有良好的应用前景。
[0009]为了解决上述技术问题，实现上述目的，本专利技术的第一方面提供一种新型聚乙二醇
‑
奈玛特韦前药化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式I所示的结构：
[0010][0011]其中，R1，R2，R3各自独立地为氢或PEG修饰剂，且R1，R2，R3不同时为氢；
[0012]所述的PEG修饰剂为L
‑
D；其中L为连接基团，D为直链、Y型或多分支的聚乙二醇；
[0013]或其药学上可接受的盐。
[0014]在一些实施方式中，L为连接基团，选自：
[0015][0016]其中，R1‑5、R
10
、R
19
、R
24
、R
25
、R
30
和R
31
独立地选自氢、C1
‑
C6的烷基、C3
‑
C6 的环烷基、C1
‑
6的烯基、C6
‑
12的芳基、C6
‑
12芳烷基；
[0017]R6‑9、R
11
‑
18
、R
20
‑
23
、R
26
‑
29
独立地选自：
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、硝基、氨基、羟基、巯基、氰基、炔基、烯基、C1
‑
C10的酰氧基、C1
‑
C10的烷基、C1
‑
C10的烷氧基、C1
‑
C10的烷基取代的氨基；
[0018]X独立地选自：
[0019]n、m各自独立地为1
‑
30的整数。
[0020]在一些实施方式中，其中所述的D为直链、Y型或多分支的聚乙二醇；
[0021]所述直链聚乙二醇具有通式IIa或IIb所示的结构：
[0022][0023]其中，p、q各自独立地为1
‑
500的整数。
[0024]所述Y型聚乙二醇具有通式IIIa或IIIb所示的结构：
[0025][0026]其中，i、h各自独立地为1
‑
500的整数。
[0027]所述多分支聚乙二醇具有通式IVa、IVb、IVc或IVd所示的结构：
[0028][0029]其中，k、y各自独立地为1
‑
500的整数；
[0030]j、w各自独立地为1
‑
10的整数。
[0031]在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0032][0033][0034][0035]或其药学上可接受的盐。
[0036]实施方案涉及药物组合物，其包含式Ia
‑
1～式Ia
‑
25、式Ib
‑
1～式Ib
‑
5或式Ic
‑
1～式 Ic
‑
4化合物的任意一个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
[0037]实施方案涉及药物组合物，其包含式Ia
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇
‑
奈玛特韦前药化合物，其特征在于，具有式I所示结构：其中，R1，R2，R3各自独立地为氢或PEG修饰剂，且R1，R2，R3不同时为氢；所述的PEG修饰剂为L
‑
D；其中L为连接基团，D为直链、Y型或多分支的聚乙二醇；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的L选自：
其中，R1‑5、R
10
、R
19
、R
24
、R
25
、R
30
和R
31
独立地选自氢、C1
‑
C6的烷基、C3
‑
C6的环烷基、C1
‑
6的烯基、C6
‑
12的芳基、C6
‑
12芳烷基；R6‑9、R
11
‑
18
、R
20
‑
23
、R
26
‑
29
独立地选自：
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、硝基、氨基、羟基、巯基、氰基、炔基、烯基、C1
‑
C10的酰氧基、C1
‑
C10的烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张径，卓林胜，肖凯，
申请(专利权)人：长沙创新药物工业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：