使用STING激动剂治疗癌症的方法技术

本发明专利技术部分地涉及用于使用STING激动剂将患有癌症的受试者中的促肿瘤巨噬细胞极化成抗肿瘤巨噬细胞的方法，例如以改善PARP抑制的有效性。有效性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用STING激动剂治疗癌症的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年2月11日提交的美国临时申请第63/148,426号的权益，其据此通过引用以其整体并入。
[0003]权利声明
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的资助第P50 CA168504号、第P50 CA165962号和第R35 CA210057号以及国防部授予的资助第W81XWH
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0118号的政府支持下完成的。政府享有本专利技术中的某些权利。

技术介绍

[0005]同源重组(HR)缺陷赋予了对聚(ADP
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核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(PARPi)的高度敏感性，该抑制剂已经被治疗性地用于HR途径基因(最常见的是BRCA1和BRCA2(BRCA1/2))中携带功能缺失突变的卵巢肿瘤和乳腺肿瘤两者。基于显著的无进展生存期(PFS)益处，三种PARPi已经获得FDA批准用于BRCA突变的卵巢癌的辅助治疗和转移治疗。最近，用奥拉帕尼的维持治疗被证明为患有BRCA突变的复发性卵巢癌的患者带来了前所未有的总体生存期益处。然而，与卵巢癌相比，PARPi疗法在BRCA突变的乳腺癌中似乎不太有效。尽管如此，FDA已经批准了两种PARPi(奥拉帕尼和他拉唑帕尼)作为患有种系BRCA1/2突变和HER2阴性晚期乳腺癌的患者的单一疗法。
[0006]虽然这些PARPi显著地改善了PFS，但最近来自OlympiAD和EMBRACA临床试验的结果表明，在患有携带种系BRCA1/2突变的晚期乳腺癌的患者中，奥拉帕尼和他拉唑帕尼两者均无总体生存期益处，这突出表明需要了解为什么BRCA突变的乳腺癌对PARPi更难治，以努力开发改善对PARPi响应的策略。
[0007]奥希替尼(AZD9291)是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于患有具有EGFR激活突变或获得性T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的患者，这些患者对早期一代EGFR
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TKI耐药。尽管其功效显著，但对奥希替尼的抗性的出现是不可避免的，并且克服此类抗性仍然是临床中的关键挑战，因此需要克服此类抗性的新疗法。

技术实现思路

[0008]本专利技术至少部分地基于以下发现：STING激动剂以巨噬细胞的STING依赖性方式将M2样促肿瘤巨噬细胞重新编程为M1样抗肿瘤巨噬细胞。这一发现可以以各种方式被利用，例如以治疗富含M2样巨噬细胞的某些癌症，或者提高PARP抑制、TK抑制剂和/或DNA合成抑制剂在一些癌症中的有效性。该发现可以用于克服或预防任何癌症中的药物抗性，其中抗性的特征在于肿瘤或肿瘤微环境中M2样促肿瘤巨噬细胞的水平或量增加。在一些实施例中，药物抗性的特征可以在于M2样促肿瘤巨噬细胞向癌症或肿瘤的募集。该发现还可以用于克服特征在于由于药物施用而激活STAT3信号传导的药物抗性。最后，该发现还可以用于克服特征在于在癌症中以前馈方式分泌肝细胞生长因子(HGF)的药物抗性。关于HGF及其在药物抗性中的作用的另外的细节可以在Dong N等人，在肝细胞癌中M2巨噬细胞通过以前馈
方式分泌HGF介导索拉非尼抗性(M2macrophages mediate sorafenib resistance by secreting HGF in a feed
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forward manner in hepatocellular carcinoma)，《英国癌症杂志(Br J Cancer)》，2019年7月；121(1):22
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33，其据此通过引用以其整体并入。
[0009]在一些方面，在患有癌症的受试者中改善PARP抑制的有效性的方法包含向受试者联合施用有效量的STING激动剂和有效量的PARP抑制剂。
[0010]由突变EGFR驱动的肺癌的同基因遗传工程改造的小鼠(GEM)模型显示，虽然EGFR突变肿瘤在肿瘤生长的早期阶段以T细胞依赖性方式对奥希替尼高度敏感，但随着它们的进展，它们变得具有抗性。因此，本专利技术也部分地基于免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的存在使肿瘤对奥希替尼具有抗性的确定。这些肿瘤中TAM的耗竭挽救了奥希替尼的功效。用新开发的STING激动剂MSA
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2重新编程TAM重新激活了抗肿瘤免疫，并且当与奥希替尼组合时导致小鼠的抗性肿瘤的持久消退。本文显示的结果表明，抑制性肿瘤免疫微环境可以驱动EGFR突变肿瘤对奥希替尼的抗性。因此，本文提供了克服抗性和改善治疗结果的新策略。
[0011]本文还提供了一种通过向受试者联合施用有效量的STING激动剂和有效量的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)来提高患有癌症的受试者中酪氨酸激酶抑制剂(TKI)抑制的有效性的方法。
[0012]在某些方面，将患有癌症的受试者中的促肿瘤巨噬细胞极化为抗肿瘤巨噬细胞的方法包含向受试者施用有效量的STING激动剂。本文还提供了预防或逆转患有癌症的受试者的药物抗性的方法，其中药物抗性是将抗肿瘤巨噬细胞极化为促肿瘤巨噬细胞的结果，该方法包括向受试者施用有效量的STING激动剂。药物抗性可以是对PARP抑制的抗性。药物抗性可以是对TK抑制的抗性。药物抗性可以是对DNA合成抑制剂的抗性。
[0013]本文还提供了一种通过向受试者联合施用有效量的STING激动剂和有效量的DNA合成抑制剂来提高患有癌症的受试者中DNA合成抑制剂的有效性的方法。示例性的DNA合成抑制剂包含但不限于核苷类似物，诸如吉西他滨、沙帕他滨、胞苷类似物、阿糖胞苷、替扎西他滨、曲沙他滨、DMDC、CNDAC、ECyD、氯法拉滨或地西他滨。与吉西他滨的抗性相关的另外的信息可以在Bulle A等人，吉西他滨将M2型肿瘤相关巨噬细胞募集到胰腺癌的间质中(Gemcitabine Recruits M2
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Type Tumor
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Associated Macrophages into the Stroma of Pancreatic Cancer)，《转化肿瘤学(Transl Oncol.)》，2020年3月；13(3):100743中找到，该文献据此通过引用以其整体并入。
[0014]进一步提供了可以应用于本专利技术的任何方面和/或与本文所描述的任何其他实施例相结合的许多实施例。例如，在一些实施例中，STING激动剂激活巨噬细胞中的STING信号传导。在一些实施例中，STING激动剂(例如，肿瘤细胞的胞质dsDNA/cGAMP或肿瘤内递送的STING激动剂)不激活肿瘤内树突细胞中的STING信号传导。在一些实施例中，受试者在肿瘤细胞中具有缺陷型STING信号传导途径。在一些实施例中，促肿瘤巨噬细胞是M2样的。在一些实施例中，抗肿瘤巨噬细胞是M1样的。
[0015]类似地，在一些实施例中，施用包括全身性递送STING激动剂。已知早期一代STING激动剂不适合于全身性递送。在一些实施例中，施用是口服、静脉内或腹膜内施用。在一些实施例中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在患有癌症的受试者中改善PARP抑制的有效性的方法，包括向所述受试者联合施用有效量的STING激动剂和有效量的PARP抑制剂、有效量的TK抑制剂和/或有效量的DNA合成抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括全身性递送所述STING激动剂。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述施用是口服、静脉内或腹膜内施用。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述STING激动剂是经修饰的核苷酸STING激动剂。5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述STING激动剂选自DMXAA、MSA
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2、SR
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717、FAA、CMA、α
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倒捻子素、BNBC、DSDP、diABZI、双环苯甲酰胺和苯并噻吩。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中i)所述PARP抑制剂选自由奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼、帕米帕利、CEP 9722、E7016、AG014699、MK4827、BMN
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673、伊尼帕尼和3
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氨基苯甲酰胺组成的群组，ii)所述TKI抑制剂是EGFR
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TKI抑制剂，所述EGFR
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TKI抑制剂选自由阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、罗希替尼(CO
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1686)、奥美替尼(HM61713)、那扎替尼(EGF816)、纳夸替尼(ASP8273)、美乐替尼(PF
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0647775)、阿美替尼、TY
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9591、吉非替尼、厄洛替尼和AC0010组成的群组，和/或iii)所述DNA合成抑制剂是吉西他滨、沙培他滨、胞苷类似物、阿糖胞苷、替扎西他滨、曲沙他滨、DMDC、CNDAC、ECyD、氯法拉滨或地西他滨。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述联合施用包括在所述PARP抑制剂、所述TK抑制剂和/或DNA合成抑制剂之前施用所述STING激动剂。8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述联合施用包括将所述STING激动剂与所述PARP抑制剂、所述TK抑制剂和/或DNA合成抑制剂同时施用。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症包括M2富集分数高于0.27或TAM M2/M1的比率高于1的肿瘤。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症包括头颈部鳞状细胞癌(HNSC)；肺癌，诸如非小细胞肺癌(NSCLC)或肺鳞状细胞癌(LUSC)；肝癌，诸如肝细胞癌(HCC)；结肠癌；前列腺癌；胰腺癌；皮肤黑色素瘤(SKCM)；多形性胶质母细胞瘤(GBM)；乳腺浸润性癌(BRCA)；肺腺癌(LUAD)；肾透明细胞癌(KIRC)；子宫颈鳞状细胞癌和子宫颈腺癌(CESC)；弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBC)；胃腺癌(STAD)或卵巢癌，诸如高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)卵巢癌诸如高级别浆液性卵巢癌，同源重组熟练型(HRP)卵巢癌；或同源重组缺陷型(HRD)卵巢癌。11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症包括携带BRCA突变的乳腺癌，诸如携带种系BRCA1/2突变的晚期乳腺癌。12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症包括含有EGFR突变的肺癌，诸如含有EGFR激活突变的非小细胞肺癌。13.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症包括M2富集分数高于0.27的肿瘤的亚群。14.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症包括在治疗过程中获得高
于0.27的M2富集分数的肿瘤。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者是啮齿类动物、灵长类动物、人类或动物癌症模型，任选地其中所述受试者是人类。16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者在激活肿瘤细胞中的STING信号传导方面具有缺陷。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂以每天50mg/kg体重的剂量施用，所述EGFR
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TKI抑制剂以每天5
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50mg/kg体重的剂量施用，或者所述DNA合成抑制剂以每周2,000mg/m2施用。18.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述STING激动剂以每周10mg/kg体重的剂量施用。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述STING激动剂被施用2
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3次。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，进一步包括额外的疗法。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述额外的疗法包括放射疗法。22.根据权利要求20所述的方法，其中所述额外的疗法包括化疗。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述化疗包括紫杉醇、基于铂的药物、顺铂、奥沙利铂、拓扑异构酶抑制剂、依托泊苷、DNA嵌入剂、阿霉素、DNA烷化剂或替莫唑胺。24.根据权利要求20所述的方法，其中所述额外的疗法包括DNA损伤响应(DDR)靶向剂。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述DDR靶向剂包括ATMi、ATRi、CHK1/2i或Wee1i。26.一种将患有癌症的受试者中的促肿瘤巨噬细胞极化为抗肿瘤巨噬细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的STING激动剂。27.一种预防或逆转患有癌症的受试者的药物抗性的方法，其中所述药物抗性是抗肿瘤巨噬细胞极化为促肿瘤巨噬细胞的结果，所述方法包括向所述受试者施用有效量的STING激动剂。28.根据权利要求26或权利要求27所述的方法，其中所述STING激动剂激活巨噬细胞中的STING信号传导。29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述肿瘤内STING激动剂(例如，肿瘤细胞的胞质dsDNA/cGAMP或肿瘤内递送的STING激动剂)不激活肿瘤内树突细胞中的STING信号传导，或者所述受试者在肿瘤细胞中具有缺陷型STING信号传导途径。30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述促肿瘤巨噬细胞是M2样的。31.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述抗肿瘤巨噬细胞是M1样的。32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述施用包括全身性递送所述STING激动剂。33.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述施用是口服、静脉内或腹膜内施用。34.根据权利要求26至33中任一项所述的方法，其中所述STING激动剂是经修饰的核苷酸STING激动剂。35.根据权利要求26至33中任一项所述的方法，其中所述STING激动剂选自DMXAA、...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：丹娜法伯癌症研究院，
类型：发明
国别省市：