肌酸激酶（CK）的共价抑制剂以及其用于治疗和预防癌症的用途制造技术

本公开涉及能够抑制肌酸激酶的式I化合物。本公开还涉及治疗如血液恶性肿瘤等癌症的方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肌酸激酶(CK)的共价抑制剂以及其用于治疗和预防癌症的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年10月23日提交的美国临时专利申请第63/104,963号的优先权的权益，所述美国临时专利申请的内容通过全文引用的方式并入本文。

技术介绍

[0003]肌酸激酶(CK)，也称为肌酸磷酸激酶(CPK)或磷酸肌酸激酶，通过磷酸肌酸(PCr)和二磷酸腺苷(ADP)转化为三磷酸腺苷(ATP)参与调节细胞能量水平。肌酸激酶与某些癌症相关，如肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌或血癌。总之，上述癌症在美国和世界所有癌症病例中占很大比例。例如，美国每年约有228,000例肺癌病例。因此，对新癌症疗法的需求一直没有得到满足。

技术实现思路

[0004]一方面，本公开提供了式I化合物：
[0005][0006]或其药学上可接受的盐，其中：
[0007]A为五元或六元芳基或杂芳基环；
[0008]E为亲电体；
[0009]X1为键、O、NR
3A
、CR
3A
R
3B
或S；
[0010]R
1A
为烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、酰胺、酯、脲或氨基甲酸酯；或R
1A
和R
1B
组合以形成环烷基或杂环基；
[0011]R
1B
、R
2A
、R
2B
、R
3A
和R
3B
各自独立地选自H、烷基、芳烷基、酰基、酰胺、羧基、酯和氨基甲酸酯；
[0012]R4为烷基、烯基、炔基、卤基、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳烷基、磺酰胺、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；并且
[0013]n为0至5。
[0014]另一方面，本公开提供了包括本公开的化合物的药物组合物。
[0015]在某些方面，本公开提供了治疗有需要的受试者癌症的方法，所述方法包括向所
述受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
[0016]图1示出了JJ
‑
A1针对某些细胞系的活性。
[0017]图2A
‑
2F示出JJ
‑
A1针对某些肌酸激酶同种型的选择性。
[0018]图3A示出了本公开的某些化合物针对重组肌酸激酶血(CKB)的IC
50
。
[0019]图3B示出了本公开的某些化合物针对UCSD
‑
AML1细胞的LD
50
。
[0020]图3C示出了本公开的某些化合物针对A549细胞的LD
50
。
具体实施方式
[0021]尽管某些蛋白激酶的可逆小分子抑制剂已被广泛研究，但不可逆激酶抑制剂的研究仍不充分。与其可逆对应物相比，不可逆激酶抑制剂具有显著的优点，包含效力和选择性提高、停留时间更长、抑制具有现有抗性突变的激酶的能力以及非ATP竞争作用模式。尽管有这些优点，仅针对少量激酶开发了不可逆激酶抑制剂。本文公开了肌酸激酶的不可逆抑制剂。
[0022]一方面，本公开提供了式I化合物：
[0023][0024]或其药学上可接受的盐，其中：
[0025]A为五元或六元芳基或杂芳基环；
[0026]E为亲电体；
[0027]X1为键、O、NR
3A
、CR
3A
R
3B
或S；
[0028]R
1A
为烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、酰胺、酯、脲或氨基甲酸酯；或R
1A
和R
1B
组合以形成环烷基或杂环基；
[0029]R
1B
、R
2A
、R
2B
、R
3A
和R
3B
各自独立地选自H、烷基、芳烷基、酰基、酰胺、羧基、酯和氨基甲酸酯；
[0030]R4为烷基、烯基、炔基、卤基、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳烷基、磺酰胺、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；并且
[0031]n为0至5。
[0032]在某些实施例中，所述化合物不是
[0033]在某些实施例中，所述亲电体具有由下式中的任何一个表示的结构：
[0034][0035][0036]其中表示与所述式(I)化合物的连接位置；
[0037]L3为键或C1–4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替代：
–
C＝O
–
、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
NR
L3a
–
、
–
NR
L3a
C(＝O)
–
、
–
C(＝O)NR
L3a
–
、
–
SC(＝O)
–
、
–
C(＝O)S
–
、
–
OC(＝O)
–
、
–
C(＝O)O
–
、
–
NR
L3a
C(＝S)
–
、
–
C(＝S)NR
L3a
–
、反式
–
CR
L3b
＝CR
L3b
–
、顺式
–
CR
L3b
＝CR
L3b
–
、
–
C≡C
–
、
–
S(＝O)
–
、
–
S(＝O)O
–
、
–
OS(＝O)
–
、
–
S(＝O)NR
L3a
–
、
–
NR
L3a
S(＝O)
–
、
–
S(＝O)2–
、
–
S(＝O)2O
–
、
–
OS(＝O)2–
、
–
S(＝O)2NR
L3a
–
或
–
NR
L3a
S(＝O)2–
，其中R
L3a
为氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A为五元或六元芳基或杂芳基环；E为亲电体；X1为键、O、NR
3A
、CR
3A
R
3B
或S；R
1A
为烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、酰胺、酯、脲或氨基甲酸酯；或R
1A
和R
1B
组合以形成环烷基或杂环基；R
1B
、R
2A
、R
2B
、R
3A
和R
3B
各自独立地选自H、烷基、芳烷基、酰基、酰胺、羧基、酯和氨基甲酸酯；R4为烷基、烯基、炔基、卤基、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳烷基、磺酰胺、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；并且n为0至5。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物不是3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述亲电体具有由下式中的任何一个表示的结构：
其中表示与所述式(I)化合物的连接位置；L3为键或C1–4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替代：
–
C＝O
–
、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
NR
L3a
–
、
–
NR
L3a
C(＝O)
–
、
–
C(＝O)NR
L3a
–
、
–
SC(＝O)
–
、
–
C(＝O)S
–
、
–
OC(＝O)
–
、
–
C(＝O)O
–
、
–
NR
L3a
C(＝S)
–
、
–
C(＝S)NR
L3a
–
、反式
–
CR
L3b
＝CR
L3b
–
、顺式
–
CR
L3b
＝CR
L3b
–
、
–
C≡C
–
、
–
S(＝O)
–
、
–
S(＝O)O
–
、
–
OS(＝O)
–
、
–
S(＝O)NR
L3a
–
、
–
NR
L3a
S(＝O)
–
、
–
S(＝O)2–
、
–
S(＝O)2O
–
、
–
OS(＝O)2–
、
–
S(＝O)2NR
L3a
–
或
–
NR
L3a
S(＝O)2–
，其中R
L3a
为氢、经取代的或未经取代的C1–6烷基或氮保护基团，并且其中R
L3b
的每次出现独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或两个R
L3b
基团连接以形成碳环或杂环；L4为键或烷基；R
E1
、R
E2
和R
E3
中的每一个独立地为氢、卤素、酰胺基、羧基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
–
CN、
–
CH2OR
EE
、
–
CH2N(R
EE
)2、
–
CH2SR
EE
、
–
OR
EE
、
–
N(R
EE
)2、
–
Si(R
EE
)3或
–
SR
EE
，其中R
EE
的每个实例独立地为氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或两个R
EE
基团连接以形成杂环；或R
E1
和R
E3
、或R
E2
和R
E3
或R
E1
和R
E2
连接以形成碳环或杂环；R
E4
为离去基团或烷基；R
E5
为卤素；R
E6
为氢、经取代的或未经取代的C1–6烷基或氮保护基团；Y的每个实例独立地为O、S或NR
E7
，其中R
E7
为氢、经取代或未经取代的C1–6烷基或氮保护基团；a为1或2；在化合价允许时，z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6；并且R
E8
的每个实例，如果存在的话，独立地选自氢、卤素、酰基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
D1
、
‑
N(R
D1a
)2和
‑
SR
D1
，其中R
D1
的每次出现独立地选自氢、酰基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、当与氧原子连接时氧保护基团以及当与硫原子连接时硫保护基团；其中R
D1a
的每次出现独立地选自氢、酰基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基和氮保护基团，或任选地，R
D1a
的两个实例与其中间原子一起形成经取代的或未经取代的
杂环或经取代的或未经取代的杂芳基环；或两个R
E8
基团连接以形成碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述亲电体具有由下式中的任何一个表示的结构：
其中表示与所述式(I)化合物的连接位置；L3为键或C1–4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替代：
–
C＝O
–
、
–
O
–
、
–
S
–
、
–
NR
L3a
–
、
–
NR
L3a
C(＝O)
–
、
–
C(＝O)NR
L3a
–
、
–
SC(＝O)
–
、
–
C(＝O)S
–
、
–
OC(＝O)
–
、
–
C(＝O)O
–
、
–
NR
L3a
C(＝S)
–
、
–
C(＝S)NR
L3a
–
、反式
–
CR
L3b
＝CR
L3b
–
、顺式
–
CR
L3b
＝CR
L3b
–
、
–
C≡C
–
、
–
S(＝O)
–
、
–
S(＝O)O
–
、
–
OS(＝O)
–
、
–
S(＝O)NR
L3a
–
、
–
NR
L3a
S(＝O)
–
、
–
S(＝O)2–
、
–
S(＝O)2O
–
、
–
OS(＝O)2–
、
–
S(＝O)2NR
L3a
–
或
–
NR
L3a
S(＝O)2–
，其中R
L3a
为氢、经取代的或未经取代的C1–6烷基或氮保护基团，并且其中R
L3b
的每次出现独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或两个R
L3b
基团连接以形成碳环或杂环；L4为键或烷基；R
E1
、R
E2
和R
E3
中的每一个独立地为氢、卤素、酰胺基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
–
CN、
–
CH2OR
EE
、
–
CH2N(R
EE
)2、
–
CH2SR
EE
、
–
OR
EE
、
–
N(R
EE
)2、
–
Si(R
EE
)3或
–
SR
EE
，其中R
EE
的每个实例独立地为氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或两
个R
EE
基团连接以形成杂环；或R
E1
和R
E3
、或R
E2
和R
E3
或R
E1
和R
E2
连接以形成碳环或杂环；R
E4
为离去基团或烷基；R
E5
为卤素；R
E6
为氢、经取代的或未经取代的C1–6烷基或氮保护基团；Y的每个实例独立地为O、S或NR
E7
，其中R
E7
为氢、经取代或未经取代的C1–6烷基或氮保护基团；a为1或2；在化合价允许时，z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6；并且R
E8
的每个实例，如果存在的话，独立地选自氢、卤素、酰基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
D1
、
‑
N(R
D1a
)2和
‑
SR
D1
，其中R
D1
的每次出现独立地选自氢、酰基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、当与氧原子连接时氧保护基团以及当与硫原子连接时硫保护基团；其中R
D1a
的每次出现独立地选自氢、酰基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基和氮保护基团，或任选地，R
D1a
的两个实例与其中间原子一起形成经取代的或未经取代的杂环或经取代的或未经取代的杂芳基环；或两个R
E8
基团连接以形成碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述亲电体具有由式i
‑
1表示的结构：6.根据权利要求5所述的化合物，其中L3为键。7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中R
E1
、R
E2
和R
E3
各自为氢。8.根据权利要求5或6所述的化合物，其中R
E1
和R
E2
各自为氢；并且R
E3
为酰胺基或烷基(例如，氨基烷基，如二甲基氨基烷基)。9.根据权利要求5或6所述的化合物，其中R
E1
和R
E2
各自为氢；并且R
E3
为二甲基氨基烷基。10.根据权利要求5或6所...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：丹娜法伯癌症研究院，
类型：发明
国别省市：