抗病毒的结构上稳定的SARS-CoV-2肽和其用途制造技术

本文公开了用于干扰并且抑制冠状病毒感染(例如，SARS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒的结构上稳定的SARS
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CoV
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2肽和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年3月4日提交的美国临时申请第62/985,100号的优先权权益，所述美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包括已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且特此通过引用整体并入。创建于2021年3月4日的所述ASCII副本命名为00530_0401WO1_2823_W01WO_SL.txt并且大小为163,968字节。


[0005]本公开涉及结构上稳定的SARS
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CoV
‑
2抗病毒肽以及用于使用此类肽预防和治疗冠状病毒感染的方法。

技术介绍

[0006]目前不存在抗病毒治疗以预防或治疗由新型冠状病毒(nCoV)爆发，如由2019
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nCoV(也称为SARS
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CoV
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2)引起的COVID
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19引起的感染。COVID
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19已经由世界卫生组织(WHO)公布了高风险全球健康紧急情况，并且自2021年3月，已经在全球引起了114,857,764例呼吸疾病和2,551,459例死亡。
[0007]SARS
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CoV
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2包括在与宿主细胞接合时经受构型变化的表面蛋白，从而导致形成集合宿主和病毒膜的六螺旋束。虽然基于肽对病毒融合过程的抑制是机制上可行的并且是临床上有效的(例如，福泽昂(Fuzeon)(即，恩夫韦地(enfurvirtide))，于2003年经FDA批准)，但是肽的生物物理和药理学倾向，包括缺失生物活性形状和体内快速蛋白水解(例如，每日两次100mg自注射)限制了此经验证的方法的广泛应用。因此，迫切需要用于预防和/或治疗COVID
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19感染的新策略以有效缓解爆发。

技术实现思路

[0008]本申请涉及公开了肽稳定化技术(例如，装订、缝合)的组合物和方法，所述技术概括并且增强了生物活性螺旋结构，以产生靶向预防剂和治疗剂以用于预防和/或治疗冠状病毒(例如，β冠状病毒，如SARS
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CoV
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2)感染。通过将“装订”(例如，全羟装订)或“缝合”插入到天然肽中，可以恢复生物活性螺旋结构，并且通过在螺旋结构的核心处掩埋其它情况下不稳定的酰胺键和/或以阻止酰胺键被身体的蛋白酶识别和蛋白水解的方式约束所述酰胺键，可以赋予显著的蛋白酶抗性。此处，公开了冠状病毒(例如，β冠状病毒，如SARS
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CoV
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2)的结构上稳定的肽抑制剂。这些结构上稳定的肽抑制剂用于预防和/或治疗冠状病毒(例如，β冠状病毒，如SARS
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CoV
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2)感染，如COVID
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19。
[0009]本公开部分地提供了氨基酸序列的结构上稳定的肽，所述氨基酸序列包括与以下中的任何一个的序列至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、94％、95％或100％相同的序列：SEQ ID NO:10或258(分别是SARS
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CoV
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2 HR2和EK1的核心模板序列)
或SEQ ID NO:133、40、136、42、30、113、34、36、134、39、135、42、137、50、52、51、31
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33、37、41、44
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49、177和179，其中结构上稳定的肽具有这些特性中的至少一个(1个、2个、3个、4个、5个、6个)特性：(i)与SARS
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CoV
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2S蛋白的5
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螺旋束结合；(ii)干扰SARS
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CoV
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2S蛋白的5
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螺旋束与SEQ ID NO:10或258的肽之间的相互作用；(iii)是α螺旋的；(iv)具有蛋白酶抗性；(v)抑制SARS
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CoV
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2与宿主细胞的融合；和/或(vi)抑制SARS
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CoV
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2感染细胞。本公开还部分地提供了包括以下中的任何一个的序列的氨基酸序列的结构上稳定的肽：SEQ ID NO:10或258，或SEQ ID NO:133、40、136、42、30、113、34、36、134、39、135、42、137、50、52、51、31
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33、37、41、44
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49、177和179，其具有0个到10个(0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)氨基酸取代、插入和/或缺失，其中结构上稳定的肽具有这些特性中的至少一个(1个、2个、3个、4个、5个、6个)特性：(i)与SARS
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CoV
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2S蛋白的5
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螺旋束结合；(ii)干扰SARS
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CoV
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2S蛋白的5
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螺旋束与SEQ ID NO:10或258的肽之间的相互作用；(iii)是α螺旋的；(iv)具有蛋白酶抗性；(v)抑制SARS
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CoV
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2与宿主细胞的融合；和/或(vi)抑制SARS
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CoV
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2感染细胞。在一些实例中，SEQ ID NO:10或258的位置1、3、5、6、8、10、12、13、15、17和19中的一个或多个位置不被取代或被保守氨基酸取代。在一些实例中，SEQ ID NO:10或258的位置2、4、7、9、11、14、16或18中的一个或多个(1个、2个、3个、4个、5个、6个)位置被具有烯烃侧链的α,α
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二取代的非天然氨基酸取代。在某些实例中，SEQ ID NO:10或258的位置4、8、10、13、15、17和18中的一个或多个位置未被取代，或如果被取代，则被保守氨基酸取代。在某些实例中，SEQ ID NO:10或258的位置1、5、7、11或12中的一个或多个位置如果被取代，则所述位置被保守氨基酸取代。使SEQ ID NO:10或258中的氨基酸序列变化的指导特征是其应仍与SARS
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CoV
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2的5
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螺旋束结合并且能够抑制或干扰5
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螺旋束与SEQ ID NO:10或258中的肽的缔合。在一些实例中，结构上稳定的肽包括以下中的任何一个的序列：SEQ ID NO:133、40、136、42、30、113、34、36、134、39、135、42、137、50、52、51、31
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33、37、41、44
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49、177和179。上述肽的长度可以是19个到1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结构上稳定的多肽，其包括与SEQ ID NO:10(IQKEIDRLNEVAKNLNESL)所示的序列至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或94％相同的氨基酸序列，其中SEQ ID NO:10中选自以下位置的氨基酸(其中位置1是SEQ ID NO:10的N端异亮氨酸，并且位置19是SEQ ID NO:10的C端亮氨酸)被具有烯烃侧链的α,α
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二取代的非天然氨基酸替代：(i)位置7和11；(ii)位置10和14；(iii)位置12和16；(iv)位置14和18(v)位置2和9；(vi)位置4和11；(vii)位置9和16；(viii)位置2和6；(ix)位置8和12；(x)位置9和13；(xi)位置11和15；(xii)位置14和18；(xiii)位置15和19；(xiv)位置7和14；(xv)位置3和10；(xvi)位置6和13；(xvii)位置13和17；(xviii)位置3和7；(xix)位置3、7、13和17；(xx)位置3、7、14和18；(xxi)位置2、6、14和18；(xxii)位置2、6、13和17；(xxiii)位置3、10和17；(xiv)位置2、9和13；(xv)位置3、10和14；(xvi)位置6、13和17；或(xvii)位置7、14和18，并且如果所述氨基酸序列包括额外的取代，则所述额外的取代基于(A)或(B)：(A)其中SEQ ID NO:10的位置4、8、10、13、15、17和18如果未被具有烯烃侧链的α,α
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二取代的非天然氨基酸取代，则所述位置不被取代或被保守氨基酸取代；其中如果位置1、5、7和11被取代，则所述位置被保守氨基酸取代或被具有烯烃侧链的α,α
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二取代的非天然氨基酸取代；并且其中SEQ ID NO:10中的剩余位置可以被任何氨基酸或具有烯烃侧链的α,α
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二取代的非天然氨基酸取代；或者(B)其中SEQ ID NO:10的位置1、3、5、6、8、10、12、13、15、17和19中的一个或多个位置未
ID NO:256)
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(PEG4
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胆固醇)
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甲酰胺。17.一种结构上稳定的多肽，其包括与SEQ ID NO:110(SLDQINVTFLDLEYEMKKLEE AIKKLEESYIDLKEL)所示的序列至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或94％相同的氨基酸序列，其中SEQ ID NO:110中选自以下位置的氨基酸(其中位置1是N端丝氨酸，并且位置36是C端亮氨酸)被具有烯烃侧链的α,α
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二取代的非天然氨基酸替代：(i)位置13、20和27；(ii)位置14、21和28；(iii)位置13、17、24和28；(iv)位置14、18、24和28；(v)位置13、17、25和29；或(vi)位置14、18、25和29，并且如果所述氨基酸序列具有额外的取代，则所述额外的取代基于(A)(A)其中SEQ ID NO:110的位置4、8、10、13、15、17和18中的一个或多个位置如果未被具有烯烃侧链的α,α
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二取代的非天然氨基酸取代，则所述位置不被取代或被保守氨基酸取代；其中SEQ ID NO:110的位置1、5、7和11中的一个或多个位置如果被取代，则所述位置被保守氨基酸取代；其中SEQ ID NO:110中的剩余位置中的一个或多个位置可以被任何氨基酸取代；并且其中所述肽的长度为15个到100个氨基酸；并且其中所述结构上稳定的肽具有下列一个或多个特性：(i)与SARS
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CoV
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2S蛋白的重组5
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螺旋束结合；(ii)干扰所述5螺旋束与SEQ ID NO:258之间的相互作用；(iii)是α螺旋的；(iv)具有蛋白酶抗性；(v)抑制SARS
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CoV
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2与宿主细胞的融合；和/或(vi)抑制SARS
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CoV
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2感染细胞。18.根据权利要求17所述的结构上稳定的多肽，其中所述氨基酸序列与SEQ ID NO:175
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180所示的序列至少70％相同。19.根据权利要求17所述的结构上稳定的多肽，其中所述氨基酸序列与SEQ ID NO:177或179所示的序列至少70％相同。20.根据权利要求17所述的结构上稳定的多肽，其中所述氨基酸序列与SEQ ID NO:179所示的序列相同。21.根据权利要求17所述的结构上稳定的多肽，其中所述氨基酸序列与SEQ ID NO:177所示的序列相同。22.根据权利要求17至21中任一项所述的结构上稳定的多肽，其进一步包括附加在所述氨基酸序列的所述C端处的氨基酸序列GSGSGC(SEQ ID NO:256)。23.根据权利要求17至21所述的结构上稳定的多肽，其进一步包括聚乙二醇。24.根据权利要求17至21中任一项所述的结构上稳定的多肽，其进一步包括胆固醇。25.根据权利要求17至21中任一项所述的结构上稳定的多肽，其进一步包括GSGSGC(SEQ ID NO:256)
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(PEG4
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胆固醇)
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甲酰胺)。26.一种肽，其包括SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述氨基酸序列具有被具有烯烃
侧链的α,α
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二取代的非天然氨基酸替代的至少两个氨基酸，所述至少两个氨基酸由2个、3个或6个氨基酸隔开，其中所述肽的长度不大于45个氨基酸，并且其中所述肽与重组5
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螺旋束COVID
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19S蛋白结合。27.一种肽，其包括SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述氨基酸序列具有被具有烯烃侧链的α,α
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二取代的非天然氨基酸替代的至少两个氨基酸，所述至少两个氨基酸由2个、3个或6个氨基酸隔开，其中所述肽的长度为至多45个氨基酸，并且其中所述肽与重组5
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螺旋束COVID
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19S蛋白结合。28.一种结构上稳定的肽，其包括SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述氨基酸序列具有被具有烯烃侧链的α,α
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二取代的非天然氨基酸替代的至少两个氨基酸，所述至少两个氨基酸由2个、3个或6个氨基酸隔开，其中所述结构上稳定的肽的长度不超过45个氨基酸，并且其中所述结构上稳定的肽具有下列一个或多个特性：(i)与SARS
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CoV
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2重组5
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螺旋束S蛋白结合；(ii)抑制所述5螺旋束与SARS
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CoV
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2HR2肽(SEQ ID NO:9)之间的相互作用；(iii)是α螺旋的；(iv)具有蛋白酶抗性；(v)抑制SARS
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CoV
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2与宿主细胞的融合；和/或(vi)抑制SARS
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CoV
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2感染细胞。29.根据权利要求28所述的结构上稳定的肽，其中所述氨基酸序列包括以下中的任何一个所示的序列：SEQ ID NO:11
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29、153、154、156、158、160或162。30.根据权利要求26所述的肽，其包括以下氨基酸序列：(a)ISGI8ASVVNIXKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:11)；(b)ISGIN8SVVNIQXEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:12)；(c)ISGINA8VVNIQKXIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:13)；(d)ISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNL8ESLIDLXELGKYEQYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:14)；(e)ISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLN8SLIDLQXLGKYEQYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:15)；(f)ISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDL8ELGKYEXYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:16)；(h)ISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNL8ESLIDL#ELGKYE％YI，其中8、#和％中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:17)；(i)ISGI81ASVVNIX1KEIDRLNEVAKNL82ESLIDLX2ELGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:18)；(j)ISGI81ASVVNIX1KEIDRLNEVAKNLN82SLIDLQX2LGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:19)；(k)ISGI81ASVVNIX1KEIDRLNEVAKNLNESLIDL82ELGKYEX2YI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:20)；(l)ISGI81ASVVNIXKEIDRLNEVAKNL82ESLIDL#ELGKYE％YI，其中81、X、82、#和％中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:21)；
(m)ISGIN81SVVNIQX1EIDRLNEVAKNL82ESLIDLX2ELGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:22)；(n)ISGIN81SVVNIQX1EIDRLNEVAKNLN82SLIDLQX2LGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:23)；(o)ISGIN81SVVNIQX1EIDRLNEVAKNLNESLIDL82ELGKYEX2YI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:24)；(p)ISGIN81SVVNIQXEIDRLNEVAKNL82ESLIDL#ELGKYE％YI，其中81、X、82、#和％中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:25)；(q)ISGINA81VVNIQKX1IDRLNEVAKNL82ESLIDLX2ELGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:26)；(r)ISGINA81VVNIQKX1IDRLNEVAKNLNESLIDL82ELGKYEX2YI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是缝合氨基酸(SEQ ID NO:27)；(s)ISGINA81VVNIQKX1IDRLNEVAKNL82ESLIDLX2ELGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:28)；(t)ISGINA81VVNIQKXIDRLNEVAKNL82ESLIDL#ELGKYE％YI，其中81、X、82、#和％中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:29)；(u)ISGINASVVNI8KEIDRL#EVAKNL％ESLIDLQELGKYEQYI，其中8、#和％中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:153)；(v)ISGINASVVNIQ8EIDRLN#VAKXLNESLIDLQELGKYEQYI，其中8、#和X中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:154)；(w)ISGINASVVNIX1KEIX2RLNEVAX3NLNX4SLIDLQELGKYEQYI，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:156)；(x)SGINASVVNIQX1EIDX2LNEVAX3NLNX4SLIDLQELGKYEQYI，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:158)；(y)ISGINASVVNIX1KEIX2RLNEVAKX3LNEX4LIDLQELGKYEQYI，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:160)；或(z)ISGINASVVNIQX1EIDX2LNEVAKX3LNEX4LIDLQELGKYEQYI，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:162)。31.根据权利要求28所述的结构上稳定的肽，其包括以下氨基酸序列：(a)ISGI8ASVVNIXKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:11)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(b)ISGIN8SVVNIQXEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:12)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(c)ISGINA8VVNIQKXIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:13)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(d)ISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNL8ESLIDLXELGKYEQYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:14)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(e)ISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLN8SLIDLQXLGKYEQYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:15)；并且其中8和X的侧链彼此交联；
(f)ISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDL8ELGKYEXYI，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:16)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(h)ISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNL8ESLIDL#ELGKYE％YI，其中8、#和％中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:17)；并且其中8和#的侧链彼此交联，并且#和％的侧链彼此交联；(i)ISGI81ASVVNIX1KEIDRLNEVAKNL82ESLIDLX2ELGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:18)；其中81和X1的侧链彼此交联；其中X1和82的侧链彼此交联；并且其中82和X2的侧链彼此交联；(j)ISGI81ASVVNIX1KEIDRLNEVAKNLN82SLIDLQX2LGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:19)；其中81和X1的侧链彼此交联；其中X1和82的侧链彼此交联；并且其中82和X2的侧链彼此交联；(k)ISGI81ASVVNIX1KEIDRLNEVAKNLNESLIDL82ELGKYEX2YI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:20)；其中81和X1的侧链彼此交联；其中X1和82的侧链彼此交联；并且其中82和X2的侧链彼此交联；(l)ISGI81ASVVNIXKEIDRLNEVAKNL82ESLIDL#ELGKYE％YI，其中81、X、82、#和％中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:21)；其中81和X的侧链彼此交联；其中X和82的侧链彼此交联；并且其中82和#的侧链彼此交联；(m)ISGIN81SVVNIQX1EIDRLNEVAKNL82ESLIDLX2ELGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:22)；其中81和X1的侧链彼此交联；其中X1和82的侧链彼此交联；并且其中82和X2的侧链彼此交联；(n)ISGIN81SVVNIQX1EIDRLNEVAKNLN82SLIDLQX2LGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:23)；其中81和X1的侧链彼此交联；其中X1和82的侧链彼此交联；并且其中82和X2的侧链彼此交联；(o)ISGIN81SVVNIQX1EIDRLNEVAKNLNESLIDL82ELGKYEX2YI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:24)；其中81和X1的侧链彼此交联；其中X1和82的侧链彼此交联；并且其中82和X2的侧链彼此交联；(p)ISGIN81SVVNIQXEIDRLNEVAKNL82ESLIDL#ELGKYE％YI，其中81、X、82、#和％中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:25)；其中81和X1的侧链彼此交联；其中X1和82的侧链彼此交联；并且其中82和X2的侧链彼此交联；(q)ISGINA81VVNIQKX1IDRLNEVAKNL82ESLIDLX2ELGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:26)；其中81和X1的侧链彼此交联；其中X1和82的侧链彼此交联；并且其中82和X2的侧链彼此交联；(r)ISGINA81VVNIQKX1IDRLNEVAKNLNESLIDL82ELGKYEX2YI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是缝合氨基酸(SEQ ID NO:27)；其中81和X1的侧链彼此交联；其中X1和82的侧链彼此交联；并且其中82和X2的侧链彼此交联；(s)ISGINA81VVNIQKX1IDRLNEVAKNL82ESLIDLX2ELGKYEQYI，其中81、X1、82和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:28)；其中81和X1的侧链彼此交联；其中X1和82的侧链彼此交联；并且其中82和X2的侧链彼此交联；或(t)ISGINA81VVNIQKXIDRLNEVAKNL82ESLIDL#ELGKYE％YI，其中81、X、82、#和％中的每一
ID NO:43)；(p)IQ8EIDRLN#VAKNLN％SL，其中8、#和％中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:44)；(q)I8KEIDRL#EVAXNLNESL，其中8、#和X中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:45)；(r)IQ8EIDRLN#VAKXLNESL，其中8、#和X中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:46)；(s)IQKEI8RLNEVA#NLNXSL，其中8、#和X中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:47)；(t)IQKEID8LNEVAK#LNEXL，其中8、#和X中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:48)；(q)IX1KEIX2RLNEVAX3NLNX4SL，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:49)；(r)IQX1EIDX2LNEVAX3NLNX4SL，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:50)；(s)IX1KEIX2RLNEVAKX3LNEX4L，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:51)；或(t)IQX1EIDX2LNEVAKX3LNEX4L，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:52)。35.根据权利要求32所述的结构上稳定的肽，其包括以下氨基酸序列：(a)I8KEIDRLXEVAKNLNESL，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:30)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(b)IQ8EIDRLNXVAKNLNESL，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:31)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(c)IQKEI8RLNEVAXNLNESL，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:32)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(d)IQKEID8LNEVAKXLNESL，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:33)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(e)IQKEIDRL8EVAKNLXESL，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:34)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(f)IQKEIDRLN8VAKNLNXSL，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:35)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(h)IX1KEIX2RLNEVAKNLNESL，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:36)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联；(i)IQX1EIDX2LNEVAKNLNESL，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:37)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联；(j)IQKEIX1RLNX2VAKNLNESL，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:38)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联；(k)IQKEIDRLX1EVAX2NLNESL，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:
39)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联；(l)IQKEIDRLNX1VAKX2LNESL，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:40)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联；(m)IQKEIDRLNEVAX1NLNX2SL，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:41)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联；(n)IQKEIDRLNEVAKX1LNEX2L，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:42)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联；(o)I8KEIDRL#EVAKNL％ESL，其中8、#和％中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:43)；其中8和#的侧链彼此交联，并且其中#和％的侧链彼此交联；(p)IQ8EIDRLN#VAKNLN％SL，其中8、#和％中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:44)；其中8和#的侧链彼此交联，并且其中#和％的侧链彼此交联；(q)I8KEIDRL#EVAXNLNESL，其中8、#和X中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:45)；其中8和#的侧链彼此交联，并且其中#和X的侧链彼此交联；(r)IQ8EIDRLN#VAKXLNESL，其中8、#和X中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:46)；其中8和#的侧链彼此交联，并且其中#和X的侧链彼此交联；(s)IQKEI8RLNEVA#NLNXSL，其中8、#和X中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:47)；其中8和#的侧链彼此交联，并且其中#和X的侧链彼此交联；(t)IQKEID8LNEVAK#LNEXL，其中8、#和X中的每一个独立地是装订/缝合氨基酸(SEQ ID NO:48)；其中8和#的侧链彼此交联，并且其中#和X的侧链彼此交联；(q)IX1KEIX2RLNEVAX3NLNX4SL，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:49)；其中X1和X2的侧链彼此交联；其中X2和X3的侧链彼此交联；并且其中X3和X4的侧链彼此交联；(r)IQX1EIDX2LNEVAX3NLNX4SL，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:50)；其中X1和X2的侧链彼此交联；其中X2和X3的侧链彼此交联；并且其中X3和X4的侧链彼此交联；(s)IX1KEIX2RLNEVAKX3LNEX4L，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:51)；其中X1和X2的侧链彼此交联；其中X2和X3的侧链彼此交联；并且其中X3和X4的侧链彼此交联；(t)IQX1EIDX2LNEVAKX3LNEX4L，其中X1、X2、X3和X4中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:52)；其中X1和X2的侧链彼此交联；其中X2和X3的侧链彼此交联；并且其中X3和X4的侧链彼此交联；(u)IQK8IDRLNEXAKNLNESL，其中8和X中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:113)；并且其中8和X的侧链彼此交联；(v)IQKEIDX1LNEX2AKNLNESL，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:133)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联；(w)IQKEIDRX1NEVX2KNLNESL，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:134)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联；(x)IQKEIDRLNEX1AKNX2NESL，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:135)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联；
(y)IQKEIDRLNEVX1KNLX2ESL，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:136)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联；或(z)IQKEIDRLNEVAKNX1NESX2，其中X1和X2中的每一个独立地是装订氨基酸(SEQ ID NO:137)；并且其中X1和X2的侧链彼此交联。36.根据权利要求27或32至35中任一项所述的结构上稳定的肽，其长度为15个到100个氨基酸，任选地长度为19个到45个氨基酸。37.一种结构上稳定的肽，其包括下式：或其药学上可接受的盐，其中：每个R1和R2是H或C1到C
10
烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中任一个被取代或未被取代；每个R3独立地是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个被取代或未被取代；z是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且(a)每个[Xaa]
w
是ISGI(SEQ ID NO:53)，每个[Xaa]
x
是ASVVNI(SEQ ID NO:54)，并且每个[Xaa]
y
是KEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYI(SEQ ID NO:55)；(b)每个[Xaa]
w
是ISGIN(SEQ ID NO:56)，每个[Xaa]
x
是SVVNIQ(SEQ ID NO:57)，并且每个[Xaa]
y
是EIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYI(SEQ ID NO:58)；(c)每个[Xaa]
w
是ISGINA(SEQ ID NO:59)，每个[Xaa]
x
是VVNIQK(SEQ ID NO:60)，并且每个[Xaa]
y
是IDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYI(SEQ ID NO:61)；(d)每个[Xaa]
w
是ISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNL(SEQ ID NO:62)，每个[Xaa]
x
是ESLIDL(SEQ ID NO:63)，并且每个[Xaa]
y
是ELGKYEQYI(SEQ ID NO:64)；(e)每个[Xaa]
w
是ISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLN(SEQ ID NO:65)，每个[Xaa]
x
是SLIDLQ(SEQ ID NO:66)，并且每个[Xaa]
y
是LGKYEQYI(SEQ ID NO:67)；(f)每个[Xaa]
w
是ISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDL(SEQ ID NO:68)，每个[Xaa]
x
是ELGKYE(SEQ ID NO:69)，并且每个[Xaa]
y
是YI；(g)每个[Xaa]
w
是I，每个[Xaa]
x
是KEIDRL(SEQ ID NO:70)，并且每个[Xaa]
y
是EVAKNLNESL(SEQ ID NO:71)；(h)每个[Xaa]
w
是IQ，每个[Xaa]
x
是EIDRLN(SEQ ID NO:72)，并且每个[Xaa]
y
是VAKNLNESL(SEQ ID NO:73)；
(i)每个[Xaa]
w
是IQKEI(SEQ ID NO:74)，每个[Xaa]
x
是RLNEVA(SEQ ID NO:75)，并且每个[Xaa]
y
是NLNESL(SEQ ID NO:76)；(j)每个[Xaa]
w
是IQKEID(SEQ ID NO:77)，每个[Xaa]
x
是LNEVAK(SEQ ID NO:78)，并且每个[Xaa]
y
是LNESL(SEQ ID NO:79)；(k)每个[Xaa]
w
是IQKEIDRL(SEQ ID NO:80)，每个[Xaa]
x
是EVAKNL(SEQ ID NO:81)，并且每个[Xaa]
y
是ESL；(l)每个[Xaa]
w
是IQKEIDRLN(SEQ ID NO:82)，每个[Xaa]
x
是VAKNLN(SEQ ID NO:83)，并且每个[Xaa]
y
是SL；(m)每个[Xaa]
w
是I，每个[Xaa]
x
是KEI，并且每个[Xaa]
y
是RLNEVAKNLNESL(SEQ ID NO:84)；(n)每个[Xaa]
w
是IQ，每个[Xaa]
x
是EID，并且每个[Xaa]
y
是LNEVAKNLNESL(SEQ ID NO:85)；(o)每个[Xaa]
w
是IQKEI(SEQ ID NO:74)，每个[Xaa]
x
是RLN，并且每个[Xaa]
y
是VAKNLNESL(SEQ ID NO:73)；(p)每个[Xaa]
w
是IQKEIDRL(SEQ ID NO:80)，每个[Xaa]
x
是EVA，并且每个[Xaa]
y
是NLNESL(SEQ ID NO:76)；(q)每个[Xaa]
w
是IQKEIDRLN(SEQ ID NO:82)，每个[Xaa]
x
是VAK，并且每个[Xaa]
y
是LNESL(SEQ ID NO:79)；(r)每个[Xaa]
w
是IQKEIDRLNEVA(SEQ ID NO:86)，每个[Xaa]
x
是NLN，并且每个[Xaa]
y
是SL；(s)每个[Xaa]
w
是IQKEIDRLNEVAK(SEQ ID NO:87)，每个[Xaa]
x
是LNE，并且每个[Xaa]
y
是L；(t)每个[Xaa]
w
缺失，每个[Xaa]
x
是QKEIDR(SEQ ID NO:228)，并且每个[Xaa]
y
是NEVAKNLNESL(SEQ ID NO:229)；(u)每个[Xaa]
w
是IQK，每个[Xaa]
x
是IDRLNE(SEQ ID NO:230)，并且每个[Xaa]
y
是AKNLNESL(SEQ ID NO:231)；(v)每个[Xaa]
w
是IQKE(SEQ ID NO:232)，每个[Xaa]
x
是DRLNEV(SEQ ID NO:181)，并且每个[Xaa]
y
是KNLNESL(SEQ ID NO:182)；(w)每个[Xaa]
w
是IQKEIDR(SEQ ID NO:183)，每个[Xaa]
x
是NEVAKN(SEQ ID NO:184)，并且每个[Xaa]
y
是NESL(SEQ ID NO:185)；(x)每个[Xaa]
w
是IQKEIDRLNE(SEQ ID NO:186)，每个[Xaa]
x
是AKNLNE(SEQ ID NO:187)，并且每个[Xaa]
y
是L；(y)每个[Xaa]
w
是IQKEIDRLNEV(SEQ ID NO:188)，每个[Xaa]
x
是KNLNES(SEQ ID NO:189)，并且每个[Xaa]
y
缺失；(z)每个[Xaa]
w
是QKE，每个[Xaa]
x
是DRLNEVAKNLNESL(SEQ ID NO:190)，并且每个[Xaa]
y
缺失；(aa)每个[Xaa]
w
是IQK，每个[Xaa]
x
是IDR，并且每个[Xaa]
y
是NEVAKNLNESL(SEQ ID NO:229)；(bb)每个[Xaa]
w
是IQK，每个[Xaa]
x
是IDR，并且每个[Xaa]
y
是NEVAKNLNESL(SEQ ID NO:
229)；(cc)每个[Xaa]
w
是IQKE(SEQ ID NO:232)，每个[Xaa]x是DRL，并且每个[Xaa]y是EVAKNLNESL(SEQ ID NO:71)；(dd)每个[Xaa]
w
是IQKEID(SEQ ID NO:77)，每个[Xaa]x是LNE，并且每个[Xaa]y是AKNLNESL(SEQ ID NO:231)；(ee)每个[Xaa]
w
是IQKEIDR(SEQ ID NO:183)，每个[Xaa]x是NEV，并且每个[Xaa]y是KNLNESL(SEQ ID NO:182)；(ff)每个[Xaa]w是IQKEIDRLNE(SEQ ID NO:186)，每个[Xaa]x是AKN，并且每个[Xaa]y是NESL(SEQ ID NO:185)；(gg)每个[Xaa]w是IQKEIDRLNEV(SEQ ID NO:188)，每个[Xaa]x是KNL，并且每个[Xaa]y是ESL；(hh)每个[Xaa]w是IQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：丹娜法伯癌症研究院，
类型：发明
国别省市：