用于治疗免疫失调的多次-可变IL-2剂量方案制造技术

本发明专利技术(部分)基于识别了使用多次‑可变IL‑2剂量的用于识别、评估、预防和治疗免疫失调的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗免疫失调的多次-可变IL-2剂量方案相关申请的交叉引用本申请是申请号为201580067147.5、申请日为2015年10月7日、专利技术名称为“用于治疗免疫失调的多次-可变IL-2剂量方案”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2015/054466的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2014年10月9日，申请号为62/061,952的美国临时专利申请的优先权。专利技术背景调节性T细胞(Tregs)是免疫耐受所需的并作为适应性和先天性免疫效应细胞的主要抑制物发挥作用。基于Tregs的疗法提供了体内平衡机制用以控制在免疫失调，例如实体器官移植排斥和移植物抗宿主病(GVHD)，以及越来越多涉及Tregs功能紊乱的其它受损外周耐受紊乱(例如，系统性自身免疫疾病包括血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、1型糖尿病(T1D)、多发性硬化症(MS)、银屑病、类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)和过敏性哮喘)中关注到的适应不良的免疫活化(Saadoun等人，(2011)N.Engl.J.Med.365:2067-2077；Hartemann等人，(2013)LancetDiabetesEndocrinol.1:295-305；Humrich等人，(2014)Ann.Rheum.Dis.73:A46；Lambrecht等人，(2013)Eur.J.Immunol.43:3125-3137)。然而，基于输注离体扩增的Tregs的治疗途径难以实现并且不能满足长期的炎症控制对维持过继转移细胞的功能的需求(Brunstein等人，(2011)Blood117:1061-1070)。此外，虽然低剂量IL-2可提高Tregs，但半数cGVHD参与者未获得临床受益(Koreth等人，(2011)N.Engl.J.Med.365:2055-2066)。因此，现有技术中存在针对用于提高Tregs稳定性以改善不想要的免疫反应的组合物和方法的巨大需求。特别地，cGVHD治疗的进展是迫切需求的，尤其是对于儿童，其有多年的生活伴随着cGVHD的致人衰弱化后果，例如皮肤硬化、关节挛缩或肺纤维化。专利技术概述本专利技术(至少部分)基于发现了多次-可变剂量IL-2可在体内显著增加Treg的数目和活性以治疗免疫失调，例如GVHD(例如，发作的、慢性GVHD)。此种治疗的效果可以通过与一种或多种附加抗免疫失调治疗(诸如，给予ECP和/或Tregs)相结合以进一步增加。在一个方面中，提供了用于治疗罹患免疫失调的受试者的多次-可变IL-2剂量方法，其包括：a)给予所述受试者诱导方案，所述诱导方案包括以增加所述受试者的血浆白细胞介素-2(IL-2)水平并增加所述受试者的调节性T淋巴细胞(Tregs)与常规T淋巴细胞(Tcons)的比率(Tregs:Tcons)的剂量持续给予所述受试者IL-2；以及b)随后给予所述受试者至少一个维持方案，所述维持方案包括持续给予所述受试者IL-2维持剂量，所述IL-2维持剂量高于所述诱导方案剂量并且i)进一步增加所述受试者的血浆IL-2水平和ii)进一步增加所述Tregs:Tcons比率，从而治疗所述受试者。某些实施方式可适用于本文所述的任何方法。例如，在一个实施方式中，所述IL-2维持方案使所述受试者的血浆IL-2水平增加至超过由所述诱导方案所诱导的血浆IL-2峰值水平。在另一实施方式中，所述血浆IL-2水平是通过在IL-2给予后分析一次或多次如下指标来确定的：IL-2蛋白水平、IL-2蛋白活性、IL-2核酸水平、Tregs增殖、Tregs活性、Tregs磷酸化STAT5水平、TregsFOXP3水平和Tregs凋亡。在又一实施方式中，所述诱导方案剂量为约0.3x106IU/m2/天至约3.0x106IU/m2/天。在又一实施方式中，所述诱导方案剂量小于约6.0x106IU/m2/天。在另一实施方式中，所述诱导方案的持续给予包括每天给予一次，且只要所述患者持续产生临床获益即可无限期持续。在又一实施方式中，所述诱导方案的持续给予包括至少在连续的1-14天期间每天给予一次。在又一实施方式中，所述维持方案中的Tregs:Tcons比率比在所述诱导方案期间的最大Tregs:Tcons增加至少20％。在另一实施方式中，所述维持方案剂量比所述诱导方案剂量高至少约20％。在又一实施方式中，所述维持方案剂量为约0.3x106IU/m2/天至约3.0x106IU/m2/天。在又一实施方式中，所述维持方案剂量小于约6.0x106IU/m2/天。在另一实施方式中，所述维持方案的持续给予包括只要所述患者持续产生临床获益即可无限期给予。在又一实施方式中，所述维持方案的持续给予包括至少在连续的1-42天期间每天给予一次。在又一实施方式中，以药学上可接受的制剂形式给予所述IL-2。在另一实施方式中，通过选自下组的给予途径给予所述IL-2：皮下、静脉内、腹膜内和肌肉内。在又一实施方式中，通过皮下给予所述IL-2。在又一实施方式中，所述免疫失调选自下组：移植物抗宿主病(GVHD)、实体器官移植排斥、血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、1型糖尿病(T1D)、多发性硬化症(MS)、银屑病、类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)和过敏性哮喘。在另一实施方式中，所述免疫失调是cGVHD。在又一实施方式中，所述受试者已对系统性类固醇响应不足。在又一实施方式中，所述受试者尽管接受了包括类固醇在内的至少两种在先系统性治疗但仍具有顽固性或复发性慢性GVHD。在另一实施方式中，所述受试者在IL-2给予之前已接受了体外光分离置换法(ECP)治疗。在又一实施方式中，所述诱导方案和/或所述维持方案进一步包括给予一种或多种附加治疗以治疗所述免疫失调。在又一实施方式中，所述一种或多种附加治疗选自下组：ECP和Tregs。在另一实施方式中，以包含除了Tregs以外的T细胞的组合物的形式给予所述Tregs。在又一实施方式中，所述组合物具有至少1:2的Tregs:Tcons比率。在又一实施方式中，通过对包含T细胞的生物材料的CD8+和CD19+细胞共排除以及CD25+阳性细胞选择获得所述组合物。在另一实施方式中，所述Tregs以约0.1x106细胞/kg体重至1.0x106细胞/kg体重之间的剂量给予。在又一实施方式中，将所述受试者自身的Treg给予所述受试者。在又一实施方式中，使用与造血干细胞移植物来自相同的造血干细胞供体的Tregs。在另一实施方式中，所述Tregs组合物具有>70％总细胞活率、革兰氏染色阴性、≥90％CD4+CD25+细胞和/或≥50％FoxP3+细胞。在又一实施方式中，所述Tregs以输液形式给予。在又一实施方式中，在IL-2给予之前、同时或之后给予所述Tregs。在另一实施方式中，在IL-2给予之前给予所述Tregs。在又一实施方式中，所述受试者是哺乳动物，例如免疫失调的人类或动物模型。在另一方面中，提供了一种根据从固定每日IL-2剂量的治疗方法中的获益情况将罹患免疫失调的受试者分层的方法，包括从受试者处获得包含T淋巴细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗罹患免疫失调的受试者的多次-可变IL-2剂量方法，其包括：/na)给予所述受试者诱导方案，所述诱导方案包括以增加所述受试者的血浆白细胞介素-2(IL-2)水平并增加所述受试者的调节性T淋巴细胞(Tregs)与常规T淋巴细胞(Tcons)的比率(Tregs:Tcons)的剂量持续给予所述受试者IL-2；以及/nb)随后给予所述受试者至少一个维持方案，所述维持方案包括持续给予所述受试者IL-2维持剂量，所述IL-2维持剂量高于所述诱导方案剂量并且i)进一步增加所述受试者的血浆IL-2水平和ii)进一步增加所述Tregs:Tcons比率，从而治疗所述受试者。/n

【技术特征摘要】
20141009 US 62/061,9521.一种用于治疗罹患免疫失调的受试者的多次-可变IL-2剂量方法，其包括：
a)给予所述受试者诱导方案，所述诱导方案包括以增加所述受试者的血浆白细胞介素-2(IL-2)水平并增加所述受试者的调节性T淋巴细胞(Tregs)与常规T淋巴细胞(Tcons)的比率(Tregs:Tcons)的剂量持续给予所述受试者IL-2；以及
b)随后给予所述受试者至少一个维持方案，所述维持方案包括持续给予所述受试者IL-2维持剂量，所述IL-2维持剂量高于所述诱导方案剂量并且i)进一步增加所述受试者的血浆IL-2水平和ii)进一步增加所述Tregs:Tcons比率，从而治疗所述受试者。


2.权利要求1所述的方法，其中所述IL-2维持方案使所述受试者的血浆IL-2水平增加至超过由所述诱导方案所诱导的血浆IL-2峰值水平。


3.权利要求1或2所述的方法，其中所述血浆IL-2水平是通过在IL-2给予后分析一次或多次如下指标来确定的：IL-2蛋白水平、IL-2蛋白活性、IL-2核酸水平、Tregs增殖、Tregs...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·克乐斯，R·J·索伊褔尔，J·里茨，
申请(专利权)人：丹娜法伯癌症研究院，
类型：发明
国别省市：美国;US