【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于降解病毒和宿主蛋白的嵌合缀合物和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月14日提交的美国临时申请第63/091,769号的优先权的权益,所述美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本说明书与序列表的计算机可读形式(CRF)副本一起提交。创建于2021年10月14日且大小为25,132个字节的标题为00530
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0409WO1_SL.txt的CRF通过引用整体并入本文。
[0005]本公开涉及嵌合缀合物,即蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC),其靶向病毒蛋白,例如必需病毒蛋白,如冠状病毒木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)、主蛋白酶(Mpro)、其它非结构蛋白(例如NSP9或NSP12);或病毒发病机理中涉及的宿主蛋白,如溴结构域和超末端结构域(BET)蛋白(例如,溴结构域2、溴结构域3或溴结构域4)的降解。本公开还涉及将此类嵌合缀合物用于治疗和预防病毒感染,特别是由冠状病毒引起的病毒感染的方法。还公开了抑制如冠状病毒木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)、主蛋白酶(Mpro)以及其它非结构病毒蛋白(例如NSP9或NSP12)等病毒蛋白的肽,所述肽用于抑制病毒成熟和复制。这些肽可以用于治疗病毒感染(例如,冠状病毒感染)。
技术介绍
[0006]PLpro和Mpro是RNA病毒的生命周期中的必需酶,所述RNA病毒包括如SARS
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CoV
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2等冠状病毒。PLpro是一种 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种嵌合体,其包括:第一部分,所述第一部分附接到第二部分,其中所述第一部分和所述第二部分彼此直接附接或通过连接子彼此附接;其中所述第一部分与靶向降解的第一蛋白结合,其中所述第一蛋白选自冠状病毒蛋白酶、冠状病毒非结构蛋白(NSP)或溴结构域和超末端结构域(BET)蛋白;并且所述第二部分与第二蛋白结合,其中所述第二蛋白是蛋白降解剂或者募集蛋白降解剂。2.根据权利要求1所述的嵌合体,其中所述第二蛋白是E3泛素连接酶。3.根据权利要求1所述的嵌合体,其中所述第一部分和所述第二部分通过连接子彼此附接,任选地其中所述连接子是肽连接子、化学连接子、甘氨酸
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丝氨酸连接子、(G4S)3(SEQ ID NO:26)、(G4S)5(SEQ ID NO:27)、β
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丙氨酸(Z)连接子、β
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丙氨酸和丙氨酸(ZA)连接子或聚乙二醇连接子。4.根据权利要求1至3中任一项所述的嵌合体,其中所述第一部分包括小分子、用弹头衍生的小分子、肽、装订肽、用弹头衍生的肽、用弹头衍生的装订肽或核苷酸类似物。5.根据权利要求1至4中任一项所述的嵌合体,其中所述冠状病毒蛋白酶是木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)或主蛋白酶(Mpro);所述冠状病毒NSP是NSP9或NSP12;并且所述BET蛋白是溴结构域2(BRD2)、溴结构域3(BRD3)或溴结构域4(BRD4)。6.根据权利要求5所述的嵌合体,其中所述冠状病毒蛋白酶是PLpro,并且所述第一部分与PLpro结合。7.根据权利要求6所述的嵌合体,其中与PLpro结合的所述第一部分是PLpro抑制剂。8.根据权利要求7所述的嵌合体,其中所述PLpro抑制剂是GRL
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0617或其PLpro结合类似物、双硫仑或PLpro结合硫嘌呤类似物。9.根据权利要求5所述的嵌合体,其中所述冠状病毒蛋白酶是Mpro,并且所述第一部分与Mpro结合。10.根据权利要求9所述的嵌合体,其中与Mpro结合的所述第一部分是Mpro抑制剂。11.根据权利要求10所述的嵌合体,其中所述Mpro抑制剂是洛匹那韦、利托那韦、地瑞那韦、ASC09、GC376、GC813、依布硒啉羧酸或包括与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的序列具有至少30%同一性的氨基酸序列的肽,其中所述肽与Mpro结合。12.根据权利要求5所述的嵌合体,其中所述BET蛋白是BRD4,并且所述第一部分与所述BET蛋白结合。13.根据权利要求12所述的嵌合体,其中与所述BET蛋白结合的所述第一部分是BET蛋白抑制剂。14.根据权利要求13所述的嵌合体,其中所述BET蛋白抑制剂是JQ1、ABBV
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075、I
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BET151、I
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BET726、OTX015或PFI
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1或其与BRD4、BRD3和/或BRD2结合的类似物。15.根据权利要求5所述的嵌合体,其中所述冠状病毒NSP是NSP9,并且所述第一部分与NSP9结合。16.根据权利要求15所述的嵌合体,其中与NSP9结合的所述第一部分是NSP9抑制剂。17.根据权利要求16所述的嵌合体,其中所述第一部分是包括与SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5中所示的序列具有至少30%同一性的氨基酸序列的肽,其中所述肽与NSP9结合。
18.根据权利要求5所述的嵌合体,其中所述冠状病毒NSP是NSP12,并且所述第一部分与NSP12结合。19.根据权利要求18所述的嵌合体,其中与NSP12结合的所述第一部分是NSP12抑制剂。20.根据权利要求19所述的嵌合体,其中所述第一部分是瑞德西韦酸或其与NSP12结合的类似物、或索非布韦酸或其与NSP12结合的类似物。21.根据权利要求1至20中任一项所述的嵌合体,其中所述第二蛋白是人双微体2(HDM2)、Von Hippel
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Lindau(VHL)、Cereblon、X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)、细胞凋亡抑制蛋白(cIAP)或组成型光形态建成1(COP1)。22.根据权利要求1至21中任一项所述的嵌合体,其中所述第二部分包括与所述蛋白降解剂结合或募集所述蛋白降解剂的肽、装订肽或小分子。23.根据权利要求1至22中任一项所述的嵌合体,其中所述第二部分包括作为小分子的cereblon结合部分,所述cereblon结合部分任选地选自下组:沙利度胺、泊马度胺、来那度胺、阿伐度胺和其与cereblon结合的类似物。24.根据权利要求23所述的嵌合体,其中所述第二部分包括沙利度胺部分。25.根据权利要求24所述的嵌合体,其中所述沙利度胺部分包括以下提供的结构:或其cereblon结合类似物。26.根据权利要求24所述的嵌合体,其中所述沙利度胺部分包括以下提供的结构:或其cereblon结合类似物。27.根据权利要求24所述的嵌合体,其中所述沙利度胺部分包括以下提供的结构:或其cereblon结合类似物。28.根据权利要求1至22中任一项所述的嵌合体,其中所述第二部分包括VHL结合部分,
所述VHL结合部分任选地选自下组:VH 032和其VHL结合类似物。29.根据权利要求28所述的嵌合体,其中所述VHL结合部分包括以下结构:或其VHL结合类似物。30.根据权利要求28所述的嵌合体,其中所述VHL结合部分包括以下结构:或其VHL结合类似物。31.根据权利要求1至22中任一项所述的嵌合体,其中所述第二部分包括HDM2结合部分。32.根据权利要求31所述的嵌合体,其中所述HDM2结合部分包括与HDM2和/或HDMX结合的p53的反式激活结构域的肽或装订肽或其它化学稳定的肽。33.根据权利要求32所述的嵌合体,其中所述HDM2结合部分是装订肽,所述装订肽是ATSP
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7041、SP645或其HDM2结合变体。34.根据权利要求33所述的嵌合体,其中所述装订肽包括序列LTF(R8)EYWAQ#(S5)SAA(SEQ ID NO:7)或包括以下的肽:(a)与SEQ ID NO:7中所示的序列具有至少30%同一性的氨基酸序列,或者(b)与SEQ ID NO:7中所示的序列具有至少30%同一性的氨基酸序列,其中所述肽的相互作用面上的氨基酸未被取代;或者(c)与SEQ ID NO:7中所示的序列具有至少30%同一性的氨基酸序列,其中所述肽的相互作用面上的氨基酸中的一个或多个氨基酸被保守氨基酸取代;其中(R8)是(R)
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(7'
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辛烯基)丙氨酸,#是环丁基丙氨酸,并且(S5)是(S)
‑2‑
(4'
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戊烯基)丙氨酸,或其HDM2结合变体;其中所述肽与HDM2结合。35.根据权利要求33所述的嵌合体,其中所述装订肽包括序列LTF(R8)EYWAQL(S5)SAA(SEQ ID NO:1)或其HDM2结合变体或包括以下的肽:(a)与SEQ ID NO:1中所示的序列具有至少30%同一性的氨基酸序列,或者(b)与SEQ ID NO:1中所示的序列具有至少30%同一性的氨基酸序列,其中所述肽的相互作用面上的氨基酸未被取代;或者(c)与SEQ ID NO:1中所示的序列具有至少...
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