苯并氮杂环类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物技术领域，涉及一类可作为RORγt激动剂的苯并氮杂环类化合物及其在药物中的应用，以及包含这类化合物的药物组合物及其在药物中的应用。具体地，本发明专利技术提供了如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，以及包含这类化合物的药物组合物。该类化合物和药物组合物用于预防、治疗或减轻患者由RORγt介导的疾病。病。病。

【技术实现步骤摘要】
苯并氮杂环类化合物及其在药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，公开了一类具有RORγt活性的苯并氮杂环类化合物及其制备方法，以及包含这类化合物的药物组合物及其在药物中的应用。

技术介绍

[0002]视黄酸受体相关孤儿受体(retinoic acid receptor
‑
related orphan receptors，RORs)是属于甾体激素核受体超家族(steroid hormone nuclear receptor super family)的一员。其家族包括RORα、RORβ和RORγ，RORs包括4个主要区域，这些区域被大多数核受体所共享，N
‑
末端A/B结构域，DNA
‑
binding结构域，铰链结构域和配体结合结构域。每个ROR基因产生各自的亚型，仅在其N
‑
末端A/B结构域不同。RORγ具有两种亚型
‑‑‑
RORγl和RORγt。RORγ1在多种组织中表达，例如胸腺、肌肉和肾脏，而RORγt仅在部分免疫细胞中表达(如Th17细胞)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I
‑
A)所示化合物或式(I
‑
A)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：Q1和Q2各自独立地为CH或N；环A1为C6‑
10
亚芳基、5
‑
10元亚杂芳基、C3‑
12
亚碳环基或3
‑
12元亚杂环基；X为C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，且X任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
C(＝O)OR5、
‑
C(＝O)R5、
‑
S(＝O)R5、
‑
S(＝O)2R5、
‑
NR4R5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基的取代基所取代；Y为
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
CR4R5‑
、
‑
NR4‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
或
‑
S(＝O)2‑
；Z为CR4或N；L为键、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、C1‑6亚烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR4‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(＝O)
‑
NR4‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
NR5‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(＝O)
‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
S(＝O)
‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
S(＝O)2‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR4‑
S(＝O)2‑
*或
‑
C1‑6亚烷基
‑
S(＝O)2‑
NR4‑
*，其中“*”表示与环A2连接；其中所述的各C1‑6亚烷基独立任选地被1、2或3个选自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、
‑
C(＝O)R
5a
、
‑
S(＝O)R
5a
、
‑
S(＝O)2R
5a
、氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基的取代基所取代；环A2为5
‑
12元亚螺环基、5
‑
12元亚桥环基、亚环己基或亚环庚基；各R2独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
C(＝O)ONa、
‑
C(＝O)OR5、
‑
C(＝O)R5、
‑
C(＝O)NR4R5、
‑
S(＝O)R5、
‑
S(＝O)2R5、
‑
NR4R5、
‑
C(＝O)NR4‑
S(＝O)2R5、氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；R1和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
C(＝O)OR5、
‑
C(＝O)R5、
‑
S(＝O)R5、
‑
S(＝O)2R5、
‑
NR4R5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基或3
‑
12元杂环基；各R4独立地为H、D、
‑
C(＝O)OR
5a
、
‑
C(＝O)R
5a
、
‑
S(＝O)R
5a
、
‑
S(＝O)2R
5a
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
12元杂芳基；R5和R
5a
各自独立地为H、D、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂
环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；R6和R
6a
各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
C(＝O)OR5、
‑
C(＝O)R5、
‑
S(＝O)R5、
‑
S(＝O)2R5、
‑
NR4R5、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基或3
‑
12元杂环基；和m、n和q各自独立地为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：环A1为C6‑
10
亚芳基、5
‑
10元亚杂芳基、C3‑
12
亚碳环基或3
‑
12元亚杂环基；X为C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，且X任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
C(＝O)OR5、
‑
C(＝O)R5、
‑
S(＝O)R5、
‑
S(＝O)2R5、
‑
NR4R5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基的取代基所取代；Y为
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
CR4R5‑
、
‑
NR4‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
或
‑
S(＝O)2‑
；Z为CR4或N；L为键、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、C1‑6亚烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR4‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(＝O)
‑
NR4‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
NR5‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(＝O)
‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
S(＝O)
‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
S(＝O)2‑
*、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR4‑
S(＝O)2‑
*或
‑
C1‑6亚烷基
‑
S(＝O)2‑
NR4‑
*，其中“*”表示与环A2连接；其中所述的各C1‑6亚烷基独立任选地被1、2或3个选自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、
‑
C(＝O)R
5a
、
‑
S(＝O)R
5a
、
‑
S(＝O)2R
5a
、氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基的取代基所取代；环A2为5
‑
12元亚螺环基、5
‑
12元亚桥环基、亚环己基或亚环庚基；各R2独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
C(＝O)ONa、
‑‑
C(＝O)OR5、
‑
C(＝O)R5、
‑
C(＝O)NR4R5、
‑
S(＝O)R5、
‑
S(＝O)2R5、
‑
NR4R5、
‑
C(＝O)NR4‑
S(＝O)2R5、氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；R1和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
C(＝O)OR5、
‑
C(＝O)R5、
‑
S(＝O)R5、
‑
S
(＝O)2R5、
‑
NR4R5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基或3
‑
12元杂环基；各R4独立地为H、D、
‑
C(＝O)OR
5a
、
‑
C(＝O)R
5a
、
‑
S(＝O)R
5a
、
‑
S(＝O)2R
5a
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
12元杂芳基；R5和R
5a
各自独立地为H、D、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；R6和R
6a
各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
C(＝O)OR5、
‑
C(＝O)R5、
‑
S(＝O)R5、
‑
S(＝O)2R5、
‑
NR4R5、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
12
环烷基、C3‑
12
环烷氧基或3
‑
12元杂环基；和m、n和q各自独立地为1、2、3或4。3.根据权利要求1或2所述的化合物具有式(II)、(III)、(IV)或(V)所示的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，环A1为亚苯基、亚萘基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚吡咯基、亚吲哚基、亚喹啉基、亚吡喃基、亚呋喃基、亚环戊基、亚环己基、亚哌啶基、亚吗啉基、亚吡咯烷基或亚哌嗪基。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X为苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或呋喃基；且X任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
C(＝O)OR5、
‑
C(＝O)R5、
‑
S(＝O)R5、
‑
S(＝O)2R5、
‑
NR4R5、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟基烷基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4氘代烷氧基、C1‑4羟基烷氧基、C1‑4烷氧基C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷氧基、3
‑
7元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基的取代基所取代。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X为苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或呋喃基；且X任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
C(＝O)OR5、
‑
C(＝O)R5、
‑
S(＝O)R5、
‑
S(＝O)2R5、
‑
NR4R5、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)CH3、
‑
CH2CH2CH2CH3、
‑
CH2CH(CH3)CH3、
‑
C(CH3)2CH3、
‑
CH＝CH2、
‑
CH＝
CHCH3、
‑
CH2CH＝CH2、
‑
C≡CH、
‑
C≡CCH3、
‑
C≡CCH2CH3、
‑
CF3、
‑
CH2Cl、
‑
CHCl2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CH2OH、
‑
CH(OH)CH3、
‑
CH2CH2OH、
‑
CH2CH(OH)CH3、
‑
CH2C(CH3)(OH)CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH2CH2CH3、
‑
OCH(CH3)CH3、
‑
OCH2CH2CH2CH3、
‑
OCD3、
‑
OCD2CD3、
‑
OCH2CH2OH、
‑
OCH2CH2CH2OH、
‑
CH2OCH3、
‑
CH2CH2OCH3、
‑
CH2OCH2CH3、
‑
OCH2OCH3、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2OCH2CH3、
‑
OCF3、
‑
OCCl3、
‑
OCHF2、
‑
OCHCl2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2CH2CF3、
‑
OCH2CH2CHF2、
‑
OCHFCHFCH3、环丙基、环戊基、环己基、环丙氧基、环戊氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基、吡啶基或嘧啶基的取代基所取代。7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，L为键、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、C1‑4亚烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
*、
‑
C1‑4亚烷基
‑
NR4‑
*、
‑
C1‑4亚烷基
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
*、
‑
C1‑4亚烷基
‑
C(＝O)
‑
NR4‑
*、
‑
C1‑4亚烷基
‑
NR4‑
C(＝O)
‑
NR5‑
*、
‑
C1‑4亚烷基
‑
C(＝O)
‑
*、
‑
C1‑4亚烷基
‑
S(＝O)
‑
*、
‑
C1‑4亚烷基
‑
S(＝O)2‑
*、
‑
C1‑4亚烷基
‑
NR4‑
S(＝O)2‑
*或
‑
C1‑4亚烷基
‑
S(＝O)2‑
NR4‑
*，其中“*”表示与环A2连接；其中所述的各C1‑4...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，张英俊，何为，马超群，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：