一种药用级麝香草酚特定杂质的制备方法技术

本申请公开了一种药用级麝香草酚特定杂质的制备方法，涉及制药领域

【技术实现步骤摘要】
一种药用级麝香草酚特定杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及制药
，更具体地，涉及一种药用级麝香草酚特定杂质的制备方法
。

技术介绍

[0002]麝香草酚的杀菌作用比苯酚强，且毒性低，对口腔咽喉粘膜有杀菌
、
杀真菌作用，对龋齿腔有防腐
、
局麻作用，用于口腔
、
咽喉的消毒杀菌
、
皮肤癣菌病
、
放射菌病及耳炎
。
能促进气管纤毛运动，有利于气管粘液的分泌，易起祛痰作用，再加有杀菌作用，故可用于治疗气管炎
、
百日咳等
。
有很强的杀螨作用，1％溶液半小时死亡率
100
％，
0.03
％的溶液
24h
杀灭
100
％
。
亦可用作驱蛔虫剂
。
麝香草酚
0.05
％～
0.2
％溶液有较强的杀原头蚴作用，可在5～
10min
内达到
100
％杀死原头蚴的效果，作用迅速可靠，毒性小
。
原头蚴与药液接触后可在2～
3min
内出现皮层起泡
、
起刺
、
皮层分离
、
溶解及虫体发暗
、
钙粒减少等形态结构变化
。
原头蚴经药液处理
10min
后，给小白鼠腹腔接种，均未发育成棘球蚴<br/>。
[0003]药用级的麝香草酚主要为天然植物中提取或合成制备而得，如
CN105693471A
中所述将柠檬桉油与硅胶混合后，进行环化反应制备得到异胡薄荷醇，再通过铜镍催化脱氢反应制备得到麝香草酚；同时
CN107961779A
以异丙醇和间甲酚为原料在固定床中进行气固相反应得到麝香草酚，此类生产方法或天然提取方法不可避免会造成其同分异构体杂质的产生，如4‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲乙基
)
苯酚，结构式如下所示：
[0004][0005]上述麝香草酚相关特定杂质的研究，需要简单有效的合成方法来获得高纯度的该特定杂质
。
得到的4‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲乙基
)
苯酚也可用于制备麝香草酚同系物的衍生物
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种药用级麝香草酚特定杂质的制备方法，以解决上述问题
。
[0007]一种药用级麝香草酚特定杂质的制备方法，包括：
[0008]对甲酚和乙酰乙酸乙酯在无溶剂下
、
酸催化缩合反应得到
4,6
‑
二甲基
‑
2H
‑1‑
苯并吡喃
‑2‑
酮，再通过碱化脱羧反应得到4‑
甲基
‑
2(
丙
‑1‑
烯
‑2‑
基
)
苯酚，再通过氢化反应得到所述药用级麝香草酚特定杂质4‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲乙基
)
苯酚
。
[0009]优选地，所述酸催化缩合反应使用的酸为浓硫酸或多聚磷酸；优选
98
％浓硫酸；
[0010]所述酸的用量为所述乙酰乙酸乙酯的质量的
0.3
‑
1.2
倍
。
[0011]可选的，所述酸的用量可以为所述乙酰乙酸乙酯的质量的
0.3
倍
、0.4
倍
、0.5
倍
、0.6
倍
、0.7
倍
、0.8
倍
、0.9
倍
、1.0
倍
、1.1
倍
、1.2
倍或者
0.3
‑
1.2
倍之间的任一值
。
[0012]优选地，所述乙酰乙酸乙酯与所述对甲酚的摩尔比为1：
(0.8
‑
1.1)
；
[0013]所述酸催化缩合反应的温度为
‑
15
～
40℃
，时间为1‑
24h
；优选0‑
5℃、8h。
[0014]可选的，所述乙酰乙酸乙酯与所述对甲酚的摩尔比可以为1：
0.8、1
：
0.9、1
：
1.0、1
：
1.1
或者1：
(0.8
‑
1.1)
之间的任一值；所述酸催化缩合反应的温度可以为
‑
15℃、
‑
10℃、
‑
5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃
或者
‑
15
～
40℃
之间的任一值，时间可以为
1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h
或者1‑
24h
之间的任一值
。
[0015]优选地，所述酸催化缩合反应结束后使用纯化水进行搅拌析晶；
[0016]所述纯化水的用量为所述乙酰乙酸乙酯的质量的1‑
10
倍；优选3倍；
[0017]所述搅拌析晶的温度为
‑
15
～
40℃
，时间为
0.5
‑
8h。
[0018]可选的，所述纯化水的用量可以为所述乙酰乙酸乙酯的质量的1倍
、2
倍
、3
倍
、4
倍
、5
倍
、6
倍
、7
倍
、8
倍
、9
倍
、10
倍或者1‑
10
倍之间的任一值；所述搅拌析晶的温度可以为
‑
15℃、
‑
10℃、
‑
5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃
或者
‑
15
～
40℃
之间的任一值，时间可以为
0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h
或者
0.5
‑
8h
之间的任一值
。
[0019]优选地，所述碱化脱羧反应在乙二醇存在下进行，所述乙二醇的用量为所述
4,6
‑
二甲基
‑
2H
‑1‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种药用级麝香草酚特定杂质的制备方法，其特征在于，包括：对甲酚和乙酰乙酸乙酯在无溶剂下
、
酸催化缩合反应得到
4,6
‑
二甲基
‑
2H
‑1‑
苯并吡喃
‑2‑
酮，再通过碱化脱羧反应得到4‑
甲基
‑
2 (
丙
‑1‑
烯
‑2‑
基
)
苯酚，再通过氢化反应得到所述药用级麝香草酚特定杂质4‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲乙基
)
苯酚
。2.
根据权利要求1所述的药用级麝香草酚特定杂质的制备方法，其特征在于，所述酸催化缩合反应使用的酸为浓硫酸或多聚磷酸；所述酸的用量为所述乙酰乙酸乙酯的质量的
0.3
‑
1.2
倍
。3.
根据权利要求1所述的药用级麝香草酚特定杂质的制备方法，其特征在于，所述乙酰乙酸乙酯与所述对甲酚的摩尔比为1：（
0.8
‑
1.1
）；所述酸催化缩合反应的温度为
‑
15~40℃
，时间为1‑
24h。4.
根据权利要求1所述的药用级麝香草酚特定杂质的制备方法，其特征在于，所述酸催化缩合反应结束后使用纯化水进行搅拌析晶；所述纯化水的用量为所述乙酰乙酸乙酯的质量的1‑
10
倍；所述搅拌析晶的温度为
‑
15~40℃
，时间为
0.5
‑
8h。5.
根据权利要求1所述的药用级麝香草酚特定杂质的制备方法，其特征在于，所述碱化脱羧反应在乙二醇存在下进行，所述乙二醇的用量为所述
4,6
‑
二甲基
‑
2H
‑1‑
苯并吡喃
‑2‑
酮的质量的3‑
12
倍
。6.
根据权利要求1所述的药用级麝香草酚特定杂质的制备方法，其特征在于，所述碱化脱羧反应使用的碱为氢化钠
、
氢氧化钠
、
氢氧化钾中的一种或多种，所述碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雪志，缪志毅，陈艳梅，王情英，叶刚，曾芙蓉，米伟，
申请(专利权)人：江西阿尔法高科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：