【技术实现步骤摘要】
抗体-药物偶联物、药物组合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用
[0001]本申请是下述申请的分案申请:
[0002]专利技术名称:抗体-吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物。
[0003]国际申请日:2018年9月28日。
[0004]国际申请号:PCT/JP2018/036252。
[0005]国家申请号:201880063626.3。
[0006]本专利技术涉及一种作为抗肿瘤药而有用的抗体-药物偶联物,其是经由连接子结构部分将能够以肿瘤细胞为靶点的抗体与吡咯并苯并二氮杂卓衍生物结合而成的。
技术介绍
[0007]抗体-药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate;ADC)是使抗体与具有细胞毒活性的药物结合而成的,所述抗体与在癌细胞表面表达的抗原结合,且通过该结合能使抗原在细胞中内化。ADC由于能高效地递送药物至癌细胞,由此可期待使癌细胞内蓄积药物,从而杀死癌细胞。
[0008]作为ADC,例如在抗CD30单克隆抗体上结合单甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E)而成的ADCETRIS(商标)(Brentuximab vedotin,本妥昔单抗)已经被作为霍奇金淋巴瘤和未分化大细胞淋巴瘤的治疗药而批准。另外,在抗HER2单克隆抗体上结合美坦新(emtansine)而成的KADCYLA(商标)(曲妥珠单抗美坦新(Trastuzumab emtansine))用于HER2阳性晚期、复发性乳腺癌的治疗中。
[0009]作为与ADC结合 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种抗体-药物偶联物,其由下式表示:式中,m 1
表示整数1~10,Ab表示抗体或该抗体的功能性片段,该抗体的糖链可被重构,L表示连接Ab和D的连接子,Ab可从其氨基酸残基直接与L结合,也可从Ab的糖链或重构的糖链与L结合,D表示下式所示的药物,式中,星号表示与L结合,n1表示整数2~8,A表示可被1~4个卤素原子取代的螺环键合的3~5元饱和烃环或3~5元饱和杂环,R1以及R2分别独立地表示C1~C6烷氧基、C1~C6烷基、氢原子、羟基、硫醇基、C1~C6烷硫基、卤素原子或-NR'R”,在此,R'及R”分别独立地表示氢原子或C1~C6烷基,R3、R4以及R5选自下述(i)~(iii):(i)R3以及R4一起与各基团所结合的碳原子一起形成双键,R5表示可具有选自组1中的1个或多个取代基的芳基或杂芳基,或可具有选自组2中的1个或多个取代基的C1~C6烷基;(ii)R3表示氢原子,R4及R5与R4及R5所结合的碳原子一起形成3~5元饱和烃环或者3~5元饱和杂环或CH2=;(iii)R3、R4及R5与R3所结合的碳原子以及R4及R5所结合的碳原子一起形成可具有选自组3中的1个或多个取代基的苯环或6元杂环,R6以及R7都表示氢原子,或者R6以及R7一起表示亚胺键(C=N),R8为羟基或C1~C3烷氧基,X以及Y分别独立地表示氧原子、氮原子或硫原子,组1表示:a)可被1~3个卤素原子取代的C1~C6烷氧基,b)可被1~3个选自卤素原子、羟基、-OCOR'、-NR'R”、-C(=NR')-NR”R”'以及-NHC(=NR')-NR”R”'中的任意一个取代的C1~C6烷基,c)卤素原子,d)C3~C5环烷氧基,e)C1~C6烷硫基,
f)-NR'R”,g)-C(=NR')-NR”R”',h)-NHC(=NR')-NR”R”',i)-NHCOR',或j)羟基,在此,R'以及R”如前面定义所述,R”'分别独立地表示氢原子或C1~C6烷基,组2表示:卤素原子、羟基、或C1~C6烷氧基,并且,组3表示:卤素原子、或可被1~3个卤素原子取代的C1~C6烷基或者C1~C6烷氧基,其中,所述抗体为:(1)一种抗HER2抗体,其具有以下特性:(a)与HER2特异性结合,(b)通过与HER2结合而在HER2表达细胞中内化;(2)根据(1)所述的抗体,其与HER2的细胞外结构域结合;(3)根据(1)或(2)所述的抗体,所述抗体为单克隆抗体;(4)根据(1)~(3)中任一项所述的抗体,其具有抗体依赖性细胞毒ADCC活性和/或补体依赖性细胞毒CDC活性;(5)根据(1)~(4)中任一项所述的抗体,其为小鼠单克隆抗体、嵌合单克隆抗体或人源化单克隆抗体;(6)根据(1)~(3)中任一项所述的抗体,其中,重链恒定区为人IgG1的重链恒定区,包含引起ADCC和/或CDC活性降低的变异;(7)根据(6)所述的抗体,其中,重链恒定区为人IgG1的重链恒定区,由EU Index所示的234位以及235位的亮氨酸被丙氨酸取代;(8)根据(1)~(7)中任一项所述的抗体,其中,重链羧基末端中缺失1个或2个氨基酸;或者(9)一种抗体,其由下述该抗体的制造方法得到,所述制造方法包括:培养用包含编码(1)~(8)中任一项所述的抗体的多核苷酸的表达载体进行转化的宿主细胞的工序;以及从由该工序得到的培养物中采集目标抗体的工序。2.根据权利要求1所述的抗体-药物偶联物,其中,A表示可被1~2个卤素原子取代的螺环键合的3~5元饱和烃环,R1以及R2分别独立地表示C1~C3烷氧基,R3以及R4一起与各基团所结合的碳原子一起形成双键,R5表示可具有选自组4中的1个或多个取代基的芳基或杂芳基,或者可具有选自组5中的1个或多个取代基的C1~C3烷基,X以及Y为氧原子,组4表示:a)可被1~3个卤素原子取代的C1~C3烷氧基,b)可被1~3个选自卤素原子、羟基、-OCOR”、-C(=NR
’
)-NR”R
”’
、以及-NHC(=NR
’
)-NR”R
”’
中的任意一个取代的C1~C3烷基,c)C3~C5环烷氧基,
d)-C(=NR')-NR”R”',e)-NHC(=NR')-NR”R”',或f)羟基,在此,R'、R”及R”'分别独立地表示氢原子或C1~C3烷基,并且,组5表示:卤素原子、羟基、或C1~C3烷氧基。3.根据权利要求1所述的抗体-药物偶联物,其中,A表示可被1~2个卤素原子取代的螺环键合的3~5元饱和烃环,R1以及R2分别独立地表示C1~C3烷氧基,R3表示氢原子,R4以及R5与R4以及R5所结合的碳原子一起形成3~5元饱和烃环或=CH2,并且,X以及Y为氧原子。4.根据权利要求1所述的抗体-药物偶联物,其中,A表示可被1~2个卤素原子取代的螺环键合的3~5元饱和烃环,R1以及R2分别独立地表示C1~C3烷氧基,R3、R4及R5与R3所结合的碳原子以及R4及R5所结合的碳原子一起,形成可具有选自组6中的1个或多个取代基的苯环,X以及Y为氧原子,并且,组6表示:卤素原子、或可被1~3个卤素原子取代的C1~C3烷基或C1~C3烷氧基。5.根据权利要求1或2所述的抗体-药物偶联物,其中,D由以下的2个化学式中的任意一个表示,式中,星号表示与L结合。6.根据权利要求1或3所述的抗体-药物偶联物,其中,D由以下的2个化学式中的任意一个表示,式中,星号表示与L结合。7.根据权利要求1~6中任一项所述的抗体-药物偶联物,其中,L以-Lb-La-Lp-NH-B-CH2-O(C=O)-*表示,式中,星号表示与D结合,B表示苯基或杂芳基,Lp表示在靶细胞中能够切断的由氨基酸序列形成的连接子,La表示选自以下的组中的任意一个:-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-,-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-NH-(CH2CH2)n3-C(=O)-,-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n3-CH2-C(=O)-,
-C(=O)-(CH2CH2)n2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)n3-CH2CH2-C(=O)-,以及-(CH2)n4-O-C(=O)-,n2表示整数1~3,n3表示整数1~5,n4表示整数0~2,Lb表示将La与Ab的糖链或重构的糖链结合的间隔子。8.根据权利要求7所述的抗体-药物偶联物,其中,B为选自1,4-苯基、2,5-吡啶基、3,6-吡啶基、2,5-嘧啶基、2,5-噻吩基中的任意一种。9.根据权利要求8所述的抗体-药物偶联物,其中,B为1,4-苯基。10.根据权利要求7~9中任一项所述的抗体-药物偶联物,其中,Lp为由2~7个氨基酸形成的氨基酸残基。11.根据权利要求7~10中任一项所述的抗体-药物偶联物,其中,Lp为由选自甘氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、瓜氨酸、亮氨酸、丝氨酸、赖氨酸以及天冬氨酸中的氨基酸形成的氨基酸残基。12.根据权利要求7~11中任一项所述的抗体-药物偶联物,其中,Lp选自以下的组:-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、-GG(D-)PI-、以及-GGPL-。13.根据权利要求7~12中任一项所述的抗体-药物偶联物,其中,La选自以下的组:-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-,-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-,-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-,-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-,-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-,-CH2-OC(=O)-,以及-OC(=O)-。14.根据权利要求7~13中任一项所述的抗体-药物偶联物,其中,Lb由下式表示:或者或者或者或者,
或者在上述所示的Lb的结构式中,星号表示与La结合,波浪线表示与Ab的糖链或重构的糖链结合。15.根据权利要求7~14中任一项所述的抗体-药物偶联物,其中,L以-Lb-La-Lp-NH-B-CH2-O(C=O)-*表示,式中,B为1,4-苯基,Lp表示选自以下的组中的任意一个:-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、以及-GGPL-,La表示选自以下的组中的任意一个:-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、以及-OC(=O)-,并且,Lb由下式表示:或者或者或者或者,或者在此,在上述所示的Lb的结构式中,星号表示与La结合,波浪线表示与Ab的糖链或重构的糖链结合。16.根据权利要求7~15中任一项所述的抗体-药物偶联物,其中,
L选自以下的组:-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GG-(D-)VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPI-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVK-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPL-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-C...
【专利技术属性】
技术研发人员:户田成洋,太田悠介,土居史尚,目黑正规,早川市郎,芦田真二,益田刚,中田隆,岩本充广,原田直弥,寺内智子,冈岛大祐,中村健介,内田宏昭,滨田洋文,
申请(专利权)人:第一三共株式会社,
类型:发明
国别省市:
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