一种pH响应型多肽药物缓释水凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种pH响应型多肽药物缓释水凝胶及其制备方法。该多肽药物缓释水凝胶的制备为醛基化带负电高分子、多肽药物和多氨基高分子交联剂通过醛基

【技术实现步骤摘要】
一种pH响应型多肽药物缓释水凝胶及其制备方法


[0001]本专利技术涉及载药水凝胶
，尤其涉及A61L31/04领域，具体涉及一种pH响应型多肽药物缓释水凝胶及其制备方法。

技术介绍

[0002]目前使用的多肽类注射剂多采用冻干技术以提高药物的稳定性，但不能解决频繁用药的问题，为解决这个问题需引入控、缓释制剂的应用。目前研究最多的是微粒递释系统。专利CN105267153A公开了一种由热熔挤出法制备曲普瑞林缓释微粒的方法，但由于蛋白多肽这类不稳定的药物对温度有较高的要求，因此目前较少使用热熔挤出法用制备多肽微球。喷雾干燥法制备微球，较高的干燥温度和高压气体的剪切力引起药物的降解，且微球容易黏附于喷雾干燥装置内壁，严重影响微球收率，粒径较小导致微球聚集，并不适用于价值较高的蛋白多肽类药物。相分离法制备微球可以有效提高载药量与包封率，但是通常水溶性蛋白多肽类药物的分散情况会显著影响所得微球的载药量、包封率以及释放情况。专利CN201811434326公开了一种以相分离法来制备多肽微球的方法，但该工艺中采用极性溶剂如冰乙酸和二甲亚砜来溶解蛋白多肽类药物。专利CN 109106688A和专利CN 114948881A公布了以相分离法来制备奥曲肽微球的方法，其制备工艺复杂，成本高，微球的制备过程中使用到有机溶剂甲醇和二氯甲烷，甲醇和二氯甲烷在微球内部会残留有一定的溶剂难以完全除去，随着微球体内降解将对人体产生不利影响。根据2015版中国药典说明，醋酸和二甲亚砜均为第三类溶剂，甲醇和二氯甲烷均为第二类溶剂，均需要通过残留溶剂的检测来证明其安全性，存在较大的安全问题。专利CN115554249A公开了一种自组装多肽微球的微流控制备方法，由于微流控作为还不太成熟的技术，其核心技术缺乏规范和标准，目前还没法实现组件的通用化，且生产成本高昂，难以真正实现商品化。
[0003]水凝胶具有亲水性好、含水量高、机械性能柔软、生物相容性好以及与生物组织的物理相似等特点，目前已成为一种优良的药物递送载体。席夫碱反应是一种通过氨基和醛基形成动态共价亚胺键的化学反应，基于席夫碱(Schiff base)反应的水凝胶主要特点包括生物相容性好、自愈合性高、可注射和原位形成性好，因此已经被广泛应用于药物输送系统、创面愈合、组织工程等领域。pH响应型水凝胶，即当周围环境pH变化时，凝胶内的酸、碱基团会出现一定程度的解离，导致内外离子浓度改变，凝胶网络的交联点会被破坏，进而造成凝胶网络结构和溶胀度的变化，以此可以调节凝胶内药物的扩散、释放速率。pH响应型多肽缓释制剂有望实现多肽药物的口服给药，对拓展多肽和蛋白质药物给药途径具有重要价值，有待于进一步的研究。

技术实现思路

[0004]为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提出了一种pH响应型多肽药物缓释水凝胶及其制备方法。该多肽药物缓释水凝胶的制备通过醛基化的带负电高分子与多肽以及多氨基高分子交联剂通过醛基
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氨基的席夫碱反应以及氨基
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负电基团的离子相互作用形成双
重交联网络水凝胶。
[0005]本专利技术第一方面提供了一种pH响应型多肽药物缓释水凝胶，其制备原料包括：醛基化带负电高分子、多肽药物和多氨基高分子交联剂。
[0006]优选的，所述的醛基化带负电高分子选自醛基化羧甲基纤维素钠、氧化海藻酸钠、氧化葡聚糖硫酸钠中的一种或多种改性天然高分子材料。
[0007]进一步优选的，所述的醛基化带负电高分子包括醛基化羧甲基纤维素钠。
[0008]优选的，所述的多肽药物选自奥曲肽、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、生长激素、高活性多肽药物分子中的一种或多种。
[0009]进一步优选的，所述的多肽药物包括奥曲肽。
[0010]优选的，所述的多氨基高分子交联剂选自聚乙烯亚胺，聚赖氨酸中的至少一种。
[0011]进一步优选的，所述的多氨基高分子交联剂为聚乙烯亚胺和聚赖氨酸复配。
[0012]进一步优选的，所述的聚乙烯亚胺和聚赖氨酸的体积比为(1
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3)：(1
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3)；作为一种可实施的案例，所述的聚乙烯亚胺和聚赖氨酸的体积比可以包括1：1、1：2、2：1、2：3或3：2中的一种，
[0013]进一步优选的，所述的聚乙烯亚胺和聚赖氨酸的体积比为1：1。
[0014]本专利技术第二方面提供了一种pH响应型多肽药物缓释水凝胶的制备方法，至少包括以下步骤：
[0015]S1、醛基化带负电高分子的制备：将带负电高分子完全溶解于注射用水后，加入高碘酸钠，于室温下搅拌避光反应12～72h后，加入乙二醇终止反应1h得到反应液；将反应液置于截留分子量为1000道尔顿的透析袋内透析12～72h，透析结束后将其置于冻干机中，冷冻干燥得到醛基化带负电高分子。
[0016]S2、配制醛基化带负电高分子水溶液：将S1步骤制备得到的醛基化带负电高分子于注射用水中完全溶解，配制醛基化带负电高分子水溶液；
[0017]S3、配制多肽药物水溶液：将多肽药物溶解于注射用水中，配制多肽药物水溶液；
[0018]S4、配置多氨基高分子交联剂溶液：称取一定量的多氨基高分子交联剂，溶解于注射用水中，配置多氨基高分子交联剂溶液；
[0019]S5、多肽药物缓释水凝胶的制备：于洁净的容器中，将醛基化带负电高分子水溶液、多肽药物水溶液和多氨基高分子交联剂溶液混合成胶，即可形成负载多肽药物的pH响应型多肽药物缓释水凝胶。
[0020]优选的，所述的S1步骤中带负电高分子溶液浓度为1～20％(w/w)；所述带负电高分子与高碘酸钠的质量比为1：(0.5～10)；所述带负电高分子与乙二醇的质量比为1：(0.1～1)。
[0021]优选的，所述S2步骤中醛基化带负电高分子水溶液的浓度为5～50％(w/w)。
[0022]优选的，所述S3步骤中多肽药物水溶液的浓度为0.1～20％(w/w)。
[0023]优选的，所述的S4步骤中的多氨基高分子交联剂中的聚乙烯亚胺的浓度为10～15％，聚赖氨酸的浓度为12～25％。
[0024]优选的，所述的多肽药物水溶液、醛基化带负电高分子水溶液和多氨基高分子交联剂溶液的体积比为1：(1～3)：(1～3)。
[0025]进一步优选的，所述的多肽药物水溶液、醛基化带负电高分子水溶液和多氨基高
分子交联剂溶液的体积比为1：1：1。
[0026]本专利技术所提供的多肽药物缓释水凝胶，为醛基化带负电高分子与多肽药物以及多氨基高分子交联剂通过醛基
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氨基的席夫碱反应以及氨基
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负电基团的离子相互作用形成双重交联网络水凝胶，可以实现多肽药物的缓慢释放和控制释放，且具有pH响应性，当水凝胶周围环境的pH变化时，凝胶内的酸、碱基团会出现一定程度的解离，导致内外离子浓度改变，凝胶网络交联点的破坏，进而造成凝胶网络结构和溶胀度的变化，以此可以调节凝胶内药物的扩散、释放速率能实现长程治疗，掌控药物释放量。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种pH响应型多肽药物缓释水凝胶，其特征在于：制备原料包括醛基化带负电高分子、多肽药物和多氨基高分子交联剂。2.根据权利要求1所述的pH响应型多肽药物缓释水凝胶，其特征在于：所述的醛基化带负电高分子选自醛基化羧甲基纤维素钠、氧化海藻酸钠、氧化葡聚糖硫酸钠中的一种或多种改性天然高分子材料。3.根据权利要求1所述的pH响应型多肽药物缓释水凝胶，其特征在于：所述的多肽药物选自奥曲肽、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、生长激素、高活性多肽药物分子中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的pH响应型多肽药物缓释水凝胶，其特征在于：所述的多氨基交联剂选自聚乙烯亚胺，聚赖氨酸中的至少一种。5.根据权利要求4所述的pH响应型多肽药物缓释水凝胶，其特征在于：所述的多氨基交联剂为聚乙烯亚胺和聚赖氨酸复配。6.一种根据权利要求1
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5任一项所述的一种pH响应型多肽药物缓释水凝胶的制备方法，其特征在于：制备方法至少包括以下步骤：S1、醛...

【专利技术属性】
技术研发人员：方文航，张展鹏，潘震，
申请(专利权)人：上海瑞凝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：