一种治疗脱发的一氧化氮脂质体水凝胶给药系统及其制备方法与应用技术方案

本发明专利技术公开一种治疗脱发的一氧化氮脂质体水凝胶给药系统及其制备方法与应用，属于脱发治疗技术领域。本发明专利技术将缓释NO供体材料Cho

【技术实现步骤摘要】
一种治疗脱发的一氧化氮脂质体水凝胶给药系统及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于脱发治疗
，具体涉及一种可负载防脱发治疗药物并含有一氧化氮脂质体的水凝胶给药系统及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]脱发是临床常见的疾病，一般将脱发分为瘢痕性脱发和非瘢痕性脱发，而非瘢痕性脱发中雄激素源性脱发在临床上最为常见。脱发的治疗方法有很多，大多数脱发特别是雄激素源性脱发以米诺地尔为首选外用药。米诺地尔主要通过刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化促使血管生成、增加局部血液供应、开放钾通道等功能来调节毛发生长。长期以来，米诺地尔酊剂是该药物的主要剂型，但存在许多不足，米诺地尔酊剂以乙醇、丙二醇等为溶剂易引起皮肤过敏、涂抹在皮肤外易析出结晶、药物皮内储留时间短难以持续发挥疗效、引起其他部位多毛、血压下降等。开发一种新型的透皮给药制剂，既能够发挥药物疗效，又能够克服以上副作用就成了当务之急。
[0003]水凝胶最早源于20世纪60年代初期，由美国化学家W.J.Koros专利技术，其主要成分为聚合物水凝胶。水凝胶是一种高分子材料，由于其具有良好的生物相容性、可调控的物理和化学特性等优点，在组织工程、药物传递、仿生材料、医用敷料等生物医学领域得到了广泛的应用，水凝胶作为良好的载体在皮肤上的应用也非常广泛，其有以下几个方面的优势：1.促进药物渗透：水凝胶可以形成一层保护膜，具有较好的渗透性，可以促进药物渗透到皮肤深层。2.控制药物释放速度：水凝胶可以通过调节交联程度、聚合度等参数，控制药物的释放速度和剂量，提高药物的生物利用度和疗效。3.减少药物的副作用：水凝胶可以控制药物的释放速度和剂量，从而减少药物的副作用和毒性。4.增加稳定性：水凝胶可以保持药物的稳定性，防止药物在使用过程中失效。5.生物安全性：水凝胶无毒性、低刺激性、能够与生物组织相容，不会引起免疫和排斥反应。
[0004]脂质体(Liposomes)的概念最早于1965年由Bangham等人提出，现在普遍指将磷脂等类脂质分散于水中所形成的具有双分子层包裹水相结构的封闭小囊泡，因其结构与生物膜类似，故又可称之为人工生物膜(artificial biological membrane)。作为基于脂质的药物载体，脂质体受到广泛的重视和研究。脂质体具有众多优势：1.可运载多种药物。脂溶性药物可定位在双分子层脂质膜之间，两亲性药物可定位在水相和膜内部交界处的磷脂上，亲水性药物定位在水相中。2.给药途径多样。除了最常见的注射给药途径，脂质体还适用于口服给药、眼部给药、肺部吸入给药以及经皮给药途径。3.具有长效性。长循环脂质体可延长药物在血液中的滞留时间，有利于增长药效。4.组织相容性好。凭借与生物膜类似的结构，脂质体有很好的细胞亲和性和组织相容性，可长时间吸附在靶细胞周围，还可以直接进入细胞，经溶酶体消化释放药物。5.可降低药物毒性。药物被脂质体包封后，在心、肾中累积量比游离药物低得多，因此可将对心、肾具有毒性的药物制备成脂质体来达到降低药物毒性的作用。6.可提高药物稳定性。对于一些在特定环境中不稳定的药物可受到脂质体双
分子层的保护，提高某些药物的稳定性。由于传统米诺地尔酊剂的种种不足，已有脂质体负载米诺地尔等生发的研究报道(Saudi Pharmaceutical Journal.2013,21,379
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385)，但是，现有的脂质体制剂仍存在皮肤贮留效果差、溶剂具有一定的毒性、药物渗透不好等诸多问题。如何针对皮肤紧致的“砖墙”结构，进一步提升脂质体对皮肤的药物渗透能力，实现药物治疗效果的最大化，已经成为脂质体透皮给药的一个关键问题。
[0005]目前尚无关于通过利用NO脂质体水凝胶递药系统来实现NO与药物的联合，在此基础上提升药物利用度，进一步实现脱发疾病治疗的研究报道。因此，我们对胆固醇(Cho)用SNO进行修饰，之后使NO供体与卵磷脂共组装，作为脂质体骨架结构参与脂质体的形成与药物的运载，最后通过水凝胶进行包裹，得到一种一氧化氮脂质体水凝胶给药系统，实现对脱发疾病的有效治疗。

技术实现思路

[0006]为了克服现有技术的缺点与不足，本专利技术的目的在于提供一种治疗脱发的一氧化氮脂质体水凝胶给药系统及其制备方法与应用。该递药系统，由于可透皮并释放NO，其作为细胞间信号因子，具有抗氧化、抑制炎症免疫反应、激活毛囊细胞活性、促进毛乳头细胞增殖、提供毛囊持续新生等作用；同时，NO又可实现给药部位毛细血管的舒张、加快血液流速、改变局部组织的血液微循环系统，从而实现治疗药物对皮肤的高效渗透。本专利技术同时以水凝胶为载体，具有良好的生物安全性，适合人体皮肤所处的生理环境。这种将NO供体分子作为构建脂质体水凝胶给药系统的一部分、使其作为脂质体骨架分子参与脂质体组装而得到的释放NO的脂质体水凝胶，协同所负载的治疗药物，从而有效促进毛发生长和延长毛发生长期，对其作为NO协同药物治疗相关疾病显示出重要的应用前景。
[0007]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
[0008]一种新型缓释NO供体材料的制备方法，包括以下步骤：
[0009](1)乙二胺修饰的胆固醇(Cho
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NH2)的合成
[0010]将一定量胆固醇溶于有机溶剂A中，完全溶解后在0～4℃下，加入适量NaOH后，缓慢加入对甲苯磺酰氯，室温反应后，洗涤，除去有机溶剂A，室温真空干燥，得到对甲苯磺酰化的胆固醇；取一定量对甲苯磺酰化的胆固醇溶于有机溶剂A中，然后加入乙二胺，在一定温度条件下反应，洗涤后，除去有机溶剂A，过柱纯化后，室温真空干燥得白色粉末即乙二胺修饰的胆固醇(Cho
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NH2)；
[0011](2)SNO修饰的胆固醇的合成
[0012]将步骤(1)所得的乙二胺修饰的胆固醇(Cho
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NH2)溶解于有机溶剂B中，加入一定量的2
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亚氨基硫烷盐酸盐的甲醇溶液，室温下反应，洗涤后，除去有机溶剂B，室温真空干燥；将上述得到的白色粉末溶解到有机溶剂B中，加入一定量的盐酸溶液，搅拌稳定一段时间后，加入亚硝酸钠和一定量的二乙基三胺五乙酸(DTPA)甲醇溶液，避光，冷冻搅拌过夜，洗涤后，产物于室温真空干燥后获得最终产物即SNO修饰的胆固醇(Cho
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SNO)，即新型缓释NO供体材料，并于
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20℃保存备用。
[0013]优选的，步骤(1)中，所述有机溶剂A包括氯仿；所述胆固醇与所述有机溶剂A的质量体积比为(1～4)mg：1mL；所述NaOH与胆固醇的质量比为1：(10～20)；所述对甲苯磺酰氯与胆固醇的质量比为1：(0.5～1)；所述对甲苯磺酰化的胆固醇与有机溶剂A的质量体积比
为(1～5)mg：1mL；所述乙二胺与有机溶剂A的体积比为(1～2)：10；所述一定温度为80～90℃；步骤(2)中，所述有机溶剂B包括氯仿；所述乙二胺修饰的胆固醇与有机溶剂B的质量体积比为(2～5)mg：1mL；所述2
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亚氨基硫烷盐酸盐的甲醇溶液与有机溶剂B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新型缓释NO供体材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)乙二胺修饰的胆固醇Cho
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NH2的合成将一定量胆固醇溶于有机溶剂A中，完全溶解后在0～4℃下，加入适量NaOH后，缓慢加入对甲苯磺酰氯，室温反应后，洗涤，除去有机溶剂A，室温真空干燥，得到对甲苯磺酰化的胆固醇；取一定量对甲苯磺酰化的胆固醇溶于有机溶剂A中，然后加入乙二胺，在一定温度条件下反应，洗涤后，除去有机溶剂A，过柱纯化后，室温真空干燥得白色粉末即乙二胺修饰的胆固醇Cho
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NH2；(2)SNO修饰的胆固醇的合成将步骤(1)所得的乙二胺修饰的胆固醇Cho
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NH2溶解于有机溶剂B中，加入一定量的2
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亚氨基硫烷盐酸盐的甲醇溶液，室温下反应，洗涤后，除去有机溶剂B，室温真空干燥；将上述得到的白色粉末溶解到有机溶剂B中，加入一定量的盐酸溶液，搅拌稳定一段时间后，加入亚硝酸钠和一定量的二乙基三胺五乙酸甲醇溶液，避光，冷冻搅拌过夜，洗涤后，产物于室温真空干燥后获得最终产物即SNO修饰的胆固醇Cho
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SNO，即新型缓释NO供体材料。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂A包括氯仿；所述胆固醇与所述有机溶剂A的质量体积比为(1～4)mg：1mL；所述NaOH与胆固醇的质量比为1：(10～20)；所述对甲苯磺酰氯与胆固醇的质量比为1：(0.5～1)；所述对甲苯磺酰化的胆固醇与有机溶剂A的质量体积比为(1～5)mg：1mL；所述乙二胺与有机溶剂A的体积比为(1～2)：10；所述一定温度为80～90℃；步骤(2)中，所述有机溶剂B包括氯仿；所述乙二胺修饰的胆固醇与有机溶剂B的质量体积比为(2～5)mg：1mL；所述2
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亚氨基硫烷盐酸盐的甲醇溶液与有机溶剂B的体积比为1：(2～4)；所述2
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亚氨基硫烷盐酸盐的甲醇溶液的浓度为3～5mg/mL；所述盐酸溶液的浓度为2～5M；所述亚硝酸钠与有机溶剂B的质量体积比为(4～5)mg：1mL；所述二乙基三胺五乙酸甲醇溶液与有机溶剂B的体积比为(1～2)：10；所述二乙基三胺五乙酸甲醇溶液的浓度为400～500μM；步骤(1)中，所述的室温反应的时间为3～5h；所述的洗涤均为饱和食盐水洗涤2～3次；所述在一定温度条件下反应的时间为24～30h；步骤(2)中，所述的室温下反应的时间为24～30h；所述的洗涤均为饱和食盐水洗涤2～3次；所述的冷冻搅拌过夜的温度为
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20℃。3.一种新型缓释NO供体材料，其特征在于，通过权利要求1或2所述的制备方法制备得到。4.一种可释放NO的脂质体或可包裹治疗脱发药物并释放NO的脂质体，其特征在于：所述可释放NO的脂质体包括磷脂和权利要求3所述的新型缓释NO供体材料；所述可包裹治疗脱发药物并释放NO的脂质体包括治疗脱发药物和所述的可释放NO的脂质体；或者，包括治疗脱发药物、磷脂和权利要求3所述的新型缓释NO供体材料。5.权利要求4所述的脂质体的制备方法，其特征在于：所述的可释放NO的脂质体的制备方法，包括以下步骤：将磷脂和权利要求3所述的新型缓释NO供体材料溶于有机溶剂C中，超声5～10次，每次5～10min，之后蒸发除去有机溶剂，得到薄膜，即为所述可释放NO的脂质体；所述的可包裹治疗脱发药物并释放NO的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
方案一：将权利要求4所述可释放NO的脂质体溶于复合溶剂中，加入所述治疗脱发...

【专利技术属性】
技术研发人员：马栋，李国巍，邢辉，胡云峰，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：