一种基于香紫苏内酯羧酸盐与苯醌类化合物的脱酸偶联反应制备海洋萜类天然产物的方法技术

本专利涉及一种基于香紫苏内酯羧酸盐或香紫苏内酯羧酸与苯醌类化合物的脱酸偶联反应制备海洋萜类天然产物的方法，属于化学合成领域。本发明专利技术以香紫苏内酯为原料，首次实现了Selectfluor促进的双环倍半萜羧酸盐或香紫苏内酯羧酸和对苯醌的Minisci脱羧偶联反应，将yahazunone的合成步骤从以往的6

【技术实现步骤摘要】
一种基于香紫苏内酯羧酸盐与苯醌类化合物的脱酸偶联反应制备海洋萜类天然产物的方法


[0001]本专利技术涉及一种基于香紫苏内酯羧酸盐与苯醌类化合物的脱酸偶联反应制备海洋萜类天然产物的方法。

技术介绍

[0002]海洋天然产物yahazunone的生物活性检测表明其对油菜菌核病菌具有较好的抗菌活性，其EC
50
值为9.47mg/L(Journal of Natural Product,2018,81(9):2010
‑
2017)。基于yahazunone结构的特殊性，把它作为关键的中间体，可以通过后续的官能团转化或者结构修饰参与到多种海洋萜类天然产物的合成中。天然产物puupehedione则具有优异的血管生成抑制作用，为药物研发的重要先导化合物(International Journal of Cancer,2004,110(1):31
‑
38)。但是该活性海洋萜类天然产物因在自然界生物体中的含量低微且分离取困难而导致其药理药效研究受影响，化学合成研究可以弥补后续药物研发中原材料供应不足的缺陷。
[0003]因此，开发一种yahazunone类海洋天然产物的化学合成方法就显得尤为必要。到前为止关于海洋天然产物yahazunone的合成报道多采用了汇聚式的偶联策略，合成路线长至18步，总收率较低。2012年，Baran尝试了多种自由基供体与苯醌类化合物的直接偶联均未成功(Journal of the American Chemical Society,2012,134(20):8432
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8435)。本专利技术在此基础上进行了条件的摸索及优化，成功实现了香紫苏羧酸盐与苯醌类化合物的直接偶联，具备反应步骤少、操作简便、适合工业化生产等优点。

技术实现思路

[0004]本专利技术目的在于提供一种基于香紫苏内酯羧酸盐与苯醌类化合物的脱酸偶联反应制备萜类天然产物的方法，反应步骤少，产物选择性好，适合工业化生产。
[0005]一种基于香紫苏内酯羧酸盐与苯醌类化合物的脱酸偶联反应制备海洋萜类天然产物的方法，其特征在于方法步骤如下：
[0006]香紫苏内酯羧酸盐1或香紫苏内酯羧酸1'与苯醌类化合物2在Selectfluor类氧化剂和银催化剂的作用下，发生Minisci脱羧偶联反应，生成偶联产物3或海洋萜类天然产物yahazunone
[0007]本专利技术所述的偶联产物3经过后续的官能团转化及结构修饰制备海洋萜类天然产物。
[0008]本专利技术所述的紫苏内酯羧酸盐选择钾盐、钠盐、铵盐。
[0009]本专利技术所述的Selectfluor类氧化剂选择Selectfluor、Selectfluor II作为氧化剂。
[0010]本专利技术所述的银催化剂选择硝酸银、磷酸银、碳酸银、氟化银作为催化剂。
[0011]本专利技术所述的脱羧偶联反应过程选择二氯乙烷/水混合溶剂作为反应溶剂。
[0012]本专利技术所述的脱羧偶联反应过程的反应温度为20
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50℃，反应时间为20
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40小时。
[0013]本专利技术具有以下特点：
[0014]1.首次实现了Selectfluor促进的双环倍半萜羧酸盐和对苯醌的Minisci脱羧偶联反应，将yahazunone的合成步骤从以往的6
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18步缩短至2步，收率大幅度提升；
[0015]2.本专利技术以温和氧化剂参与的Minisci反应为关键反应实现了多个天然产物的合成，具有反应步骤少，适合工业化生产等优点。
附图说明
[0016]图1是yahazunone类海洋天然产物的结构式图。
[0017]图2是本专利技术中Minisci脱羧偶联具体合成路线图。
[0018]图3是本专利技术中8
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epi
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puupehenol天然产物具体合成路线图。
[0019]图4是本专利技术中puupehenol天然产物具体合成路线图。
具体实施方式
[0020]下面结合附图对本专利技术进一步说明：
[0021]一种基于香紫苏内酯羧酸盐与苯醌类化合物的脱酸偶联反应制备海洋萜类天然产物的方法，其特征在于方法步骤如下：
[0022]香紫苏内酯羧酸盐1或香紫苏内酯羧酸1'与苯醌类化合物2在Selectfluor类氧化剂和银催化剂的作用下，发生Minisci脱羧偶联反应，生成偶联产物3或海洋萜类天然产物yahazunone
[0023]进一步，所述的偶联产物3经过后续的官能团转化及结构修饰制备海洋萜类天然产物。
[0024]进一步，所述的紫苏内酯羧酸盐选择钾盐、钠盐、铵盐(结构式中M)。
[0025]进一步，所述的Selectfluor类氧化剂选择Selectfluor、Selectfluor II作为氧化剂。
[0026]进一步，所述的银催化剂选择硝酸银、磷酸银、碳酸银、氟化银作为催化剂。
[0027]进一步，所述的脱羧偶联反应过程选择二氯乙烷/水混合溶剂作为反应溶剂。
[0028]进一步，所述的脱羧偶联反应过程的反应温度为20
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50℃，反应时间为20
‑
40小时。
[0029]实施例1：天然产物yahazunone的合成(见附图2)
[0030]室温下向圆底烧瓶中加入香紫苏羧酸盐(0.2mmol，1.0equiv.)、1，4
‑
苯醌(0.4mmol，43mg)和Selectfluor(142mg，0.4mmol，2.0equiv.)。加入DCE((1mL)和去离子水(0.9mL)并在室温下搅拌约1分钟。氮气保护下加入AgNO3水溶液(0.1mL，0.4M in H2O，0.04mmol)。继续搅拌24小时。乙酸乙酯(3
×
3mL)萃取，旋干后的粗产物进行柱层析纯化，以62％的收率产生所需产物(+)
‑
yahazunone 41mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.72(d,J＝10.0Hz,1H),6.67(d,J＝10.2,2.8Hz,1H),6.59(s,1H),2.62(dd,J＝15.1,6.0Hz,1H),2.47(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),1.87(dt,J＝12.2,3.0Hz,1H),1.29
‑
1.24(m,1H),1.20(s,3H),0.87(s,3H),0.86(s,3H),0.79(s,3H)；
13
C NMR(100MHz,CDCl3):δ188.1,187.6,152.7,136.9,136.2,132.8,74.0,61.6,55.9,44.8,41.8,40.5,39.4,33.2(2C),24.6,23.8,21.5,20.3,18.4,15.1ppm.
[0031]实施例2：天然产物yahazunone的合成
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于香紫苏内酯羧酸盐与苯醌类化合物的脱酸偶联反应制备海洋萜类天然产物的方法，其特征在于方法步骤如下：香紫苏内酯羧酸盐1或香紫苏内酯羧酸1'与苯醌类化合物2在Selectfluor类氧化剂和银催化剂的作用下，发生Minisci脱羧偶联反应，生成偶联产物3或海洋萜类天然产物yahazunone。2.根据权利要求1所述的一种基于香紫苏内酯羧酸盐与苯醌类化合物的脱酸偶联反应制备海洋萜类天然产物的方法，其特征在于所述的偶联产物3经过后续的官能团转化及结构修饰制备海洋萜类天然产物。3.根据权利要求1所述的一种基于香紫苏内酯羧酸盐与苯醌类化合物的脱酸偶联反应制备海洋萜类天然产物的方法，其特征在于所述的紫苏内酯羧酸盐选择钾盐、钠盐、铵盐。4.根据权利要求1所述的一种基于香紫苏内酯羧酸盐与苯醌类化合物的脱酸偶联反应制备海洋萜类天然产...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴彦超，程云飞，徐广森，李惠静，
申请(专利权)人：威海海洋生物医药产业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：