一种川芎嗪衍生物、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术涉及一种川芎嗪衍生物、其制备方法及医药用途，本发明专利技术化合物以取代的苯并呋喃酮或取代茚酮为起始原料，经缩合反应制备，得到的化合物能够在缺氧缺糖的条件下显著提高大脑皮层神经元细胞的存活率，而且能够显著改善缺血/再灌注大鼠模型的脑梗死面积和神经功能。本发明专利技术化合物合成方法简单，原料廉价易得，因此适合产业化应用。因此适合产业化应用。因此适合产业化应用。

【技术实现步骤摘要】
一种川芎嗪衍生物、其制备方法及医药用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体为一种川芎嗪衍生物、其制备方法及医药用途。

技术介绍

[0002]苯并呋喃酮类化合物和茚酮类化合物是非常重要的天然活性化合物，具有较好的神经保护活性。川芎嗪（四甲基吡嗪，tettramethylpyrazine，TMP）是中药川芎中所含的有效成分之一，药理研究表明川芎嗪具有清除自由基、抑制血小板聚集、拮抗钙离子和促进内皮细胞修复等作用。对心脑血管的治疗作用与其抗氧化、抗炎、钙稳态作用等有关。
[0003]但是现有的川芎嗪或其衍生物对心脑血管治疗或预防效果、以及神经保护作用不够，影响了该类化合物的应用研究进展，因此如何设计另外一种川芎嗪衍生物，使其具有更好的心脑血管治疗或预防效果、以及神经保护作用，是目前急需解决的问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于为了解决如上问题，而提供一种具有较好的心脑血管治疗或预防效果、以及神经保护作用的川芎嗪类衍生物。本专利技术获得的这几类化合物结构简单，分子大小适中，可作为结构修饰及筛选神经保护剂的先导化合物。
[0005]本专利技术通过如下技术方案方式实现：一种川芎嗪衍生物，结构通式如下式I
‑
1或式I
‑
2：；其中，X选自
‑
O
‑
或者
‑
CH2‑
；R选自卤素或者三氟甲基。
[0006]所述川芎嗪衍生物选自但不限于以下结构：
。
[0007]本专利技术还提供了所述的川芎嗪衍生物在制备药物中的应用，所述药物包括神经保护剂、血小板聚集抑制剂、自由基清除药物、血管舒张剂或抗氧化剂。
[0008]本专利技术还提供了所述川芎嗪衍生物在制备药物中的应用，所述药物包括预防或治疗神经退化性疾病、缺血性疾病或者血管性痴呆的药物。进一步地，所述神经退化性疾病为阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病或者肌萎缩性侧索硬化，所述缺血性疾病为心肌缺血或者脑卒中。
[0009]本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含至少一种所述川芎嗪衍生物或其药学上
可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体。
[0010]本专利技术还提供了一种所述川芎嗪衍生物的制备方法：所述式I
‑
1结构的制备方法包括以下步骤：以取代的苯并呋喃酮为起始原料，经缩合反应制备；或以取代茚酮为起始原料，经缩合反应制备；所述I
‑
2结构的制备方法包括以下步骤：以I
‑
1衍生物为起始原料，经还原反应制备。
[0011]包括以下合成路径：，或者。
[0012]本专利技术的有益效果在于：本专利技术的川芎嗪衍生物具有较好的神经保护作用，能够在缺氧缺糖的条件下显著提高大脑皮层神经元细胞的存活率，而且能够显著改善缺血/再灌注大鼠模型的脑梗死面积和神经功能。本专利技术的川芎嗪衍生物结构简单，分子大小适中，可作为结构修饰及筛选神经保护剂的先导化合物。且合成方法简单，原料廉价易得，因此适合产业化应用。
附图说明
[0013]图1为验证本专利技术化合物的体内脑保护作用的治疗性给药过程示意图；图2为验证本专利技术化合物的体内脑保护作用的治疗性给药的脑梗死情况；图3为验证本专利技术化合物的体内脑保护作用的预防性给药过程示意图；图4 为验证本专利技术化合物的体内脑保护作用的预防性给药的脑梗死情况。
具体实施方式
[0014]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0015]一、本专利技术川芎嗪衍生物的合成（一）化合物1
‑
化合物4的通用合成路径如下：
21.06, 20.95, 20.45.HRMS
‑
TOF (m/z) calcd for C
16
H
13
ClN2O2[M+H]+
:301.0774,found 301.0721。
[0023]实施例3 化合物3化合物3的起始原料为5
‑
氟
‑3‑
苯并呋喃酮，其结构式如下：。
[0024]淡黄色固体，收率为77.9%。1H NMR (600 MHz, Chloroform
‑
d) δ 7.45 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
[0025]13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 184.71, 163.25, 159.01 (d, J = 244.8 Hz), 151.76, 151.15, 150.26, 149.37, 142.52, 124.85 (d, J = 25.9 Hz), 121.88 (d, J = 8.2 Hz), 114.80 (d, J = 7.9 Hz), 110.44 (d, J = 24.3 Hz), 108.10, 22.25, 22.12, 21.66。
[0026]实施例4 化合物4化合物4的起始原料为5
‑
氯
‑3‑
苯并呋喃酮，其结构式如下：。
[0027]淡黄色固体，收率为90%。1H NMR (600 MHz, Chloroform
‑
d) δ 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
[0028]13
C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 184.04, 165.43, 151.83, 151.20, 150.28, 148.92, 142.43, 137.19, 129.53, 124.46, 122.37, 114.92, 108.23, 22.25, 22.11, 21.65。
[0029]（二）化合物5
‑
化合物7的通用合成路径如下：。
[0030]实施例5 化合物5的制备将6
‑
氟
‑1‑
茚酮150mg与20mg氢氧化钠置于烧瓶中，充入氩气保护。加入12.5ml甲
醇，置于冰水浴冷却中反应，反应1.5h，期间逐渐升温至室温。将150mg 3,5,6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
甲醛溶解在2ml甲醇中，加入到反应液中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种川芎嗪衍生物，其特征在于：所述川芎嗪衍生物的结构通式如下式I
‑
1或式I
‑
2：；其中，X选自
‑
O
‑
或者
‑
CH2‑
；R选自卤素或者三氟甲基。2.一种川芎嗪衍生物，其特征在于：所述川芎嗪衍生物选自以下结构式：。3.一种根据权利要求1或2所述的川芎嗪衍生物在制备药物中的应用，其特征在于：所述药物包括神经保护剂、血小板聚集抑制剂、自由基清除药物、血管舒张剂或抗氧化剂。4.一种根据权利要求1或2所述的川芎嗪衍生物在制备药物中的应用，其特征在于：所述药物包括预防或治疗神经退化性疾病、缺血性疾病或者血管性痴呆的药物。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述神经退化性疾病为...

【专利技术属性】
技术研发人员：房元英，李惠兰，杨尊华，曾清，张子为，蔡志方，应宇琦，冯育林，
申请(专利权)人：江西中医药大学，
类型：发明
国别省市：