一种I型半花菁光敏剂、I型靶向光敏剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种I型半花菁光敏剂、I型靶向光敏剂及其制备方法与应用，上述半花菁光敏剂在光照、缺氧条件下可快速生成大量O2·

【技术实现步骤摘要】
一种I型半花菁光敏剂、I型靶向光敏剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种I型半花菁光敏剂、I型靶向光敏剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]光动力疗法(PDT)利用光敏剂产生活性氧(ROS)来根除肿瘤，被认为是一种潜在的有效的肿瘤治疗策略，具有无创性、时空可控性和可忽略的耐药性。传统的PDT是基于II型光化学过程，在II型光化学过程中，受激光敏剂的能量直接转移到O2形成单线态氧(1O2)，单线态氧对O2有很强的依赖性。然而，PDT的抗癌效果因实体瘤固有的缺氧微环境而严重削弱。为了克服这一困境，一种潜在的策略是开发I型PDT，利用电子/质子转移来产生反应性物质，如超氧阴离子(O2·
‑
)和羟基自由基(OH
·
)。形成的O2·
‑
随后可以引发一系列的生物级联反应，导致O2的再循环，同时产生高细胞毒性的OH
·
。因此，与II型PDT相比，I型PDT对O2的依赖性较低，是临床治疗缺氧肿瘤更可靠的方法。
[0003]实现I型PDT的关键挑战是开发有效的I型光敏剂。迄今为止，各种类型的I型光敏剂，包括金属氧化物、碳基纳米材料、金属
‑
有机框架、有机金属配合物和有机分子，已被开发用于耐缺氧癌症治疗。然而，这些I型光敏剂始终保持“always on”的细胞毒性，由于缺乏特异性，不可避免地导致对正常细胞的损伤。相比之下，可活化光敏剂可以有效地提高PDT的可控性，并将非特异性损伤降至最低，因为它们本身是无活性的，仅在响应肿瘤相关的生物标志物(如过表达酶、高谷胱甘肽浓度和低pH)时特异性地启动其光动力学作用。因此，设计可活化的I型光敏剂治疗缺氧肿瘤是基础研究和临床应用的迫切需要。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种I型半花菁光敏剂、I型靶向光敏剂及其制备方法与应用，该I型半花菁光敏剂在光照、缺氧条件下可快速生成大量O2·
‑
，从而达到光动力治疗的效果。这类I型半花菁光敏剂可与三氯氧磷在水存在的条件下反应，制备得到具有肿瘤靶向性的可活化I型光敏剂，可特定靶向肿瘤高表达的生物标志物碱性磷酸酶，在碱性磷酸酶的作用下，可使光敏剂富集在肿瘤区域并启动其光动力学作用，从而实现肿瘤精准成像及光动力治疗，可有效降低光敏剂的副作用以及提高光敏剂对肿瘤的抑制效果。
[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供以下技术方案：
[0006]本专利技术第一方面提供了一种I型半花菁光敏剂，所述I型半花菁光敏剂为以下式(I)或式(II)所示结构的化合物，
[0007][0008]其中，R为H、Br或I。
[0009]本专利技术第二方面提供了一种第一方面所述I型半花菁光敏剂在制备光动力治疗药物中的应用。
[0010]进一步地，所述I型半花菁光敏剂优选式(I)所示结构的化合物，且R为Br或I。
[0011]本专利技术第三方面提供了一种I型靶向光敏剂，所述I型靶向光敏剂为以下式(III)或式(IV)所示结构的化合物，
[0012][0013]其中，R为H、Br或I，R1为
‑
P(O)(OH)2。
[0014]进一步地，所述I型靶向光敏剂靶向碱性磷酸酶。
[0015]本专利技术第四方面提供了一种第三方面所述的I型靶向光敏剂的制备方法，将式(I)或式(II)所示的I型半花菁光敏剂与三氯氧磷在含水溶剂中搅拌反应，得到所述I型靶向光敏剂；
[0016]当所述I型半花菁光敏剂为式(I)所示结构的化合物时，所述I型靶向光敏剂为式(III)所示结构的化合物；
[0017]当所述I型半花菁光敏剂为式(II)所示结构的化合物时，所述I型靶向光敏剂为式(IV)所示结构的化合物。
[0018]进一步地，所述I型半花菁光敏剂与三氯氧磷的投料摩尔比为1：2～5，例如1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5等，包括但不限于上述所列举的投料摩尔比。
[0019]进一步地，所述搅拌反应的温度为
‑
10～30℃，例如
‑
10℃、
‑
5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等，搅拌反应的时间10～20h，例如10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h等。
[0020]本专利技术第五方面提供了一种第三方面所述的I型靶向光敏剂在制备光动力治疗药物中的应用。
[0021]本专利技术第六方面提供了一种第三方面所述的I型靶向光敏剂在制备肿瘤成像药物
中的应用。
[0022]与现有技术相比，本专利技术的有益效果：
[0023]1.本专利技术提供了一种I型半花菁光敏剂，该小分子光敏剂在光照后可产生O2‑
·
，且O2‑
·
的产量随着光照时间的延长而增加，具有I型光动力治疗潜力，另外，良好的生物相容性以及生物可降解性使其可用于制备光敏剂类药物。
[0024]2.本专利技术还提供了一种I型靶向光敏剂，通过对上述I型半花菁光敏剂的羟基进行磷酸酯化，得到一种可活化的I型光敏剂，该光敏剂可特定靶向肿瘤高表达的生物标志物碱性磷酸酶，并且在碱性磷酸酶的作用可使光敏剂活化并富集在肿瘤区域，从而实现肿瘤精准成像及光动力治疗，可有效降低光敏剂的副作用以及提高光敏剂对肿瘤的抑制效果。
[0025]3.上述I型靶向光敏剂可被碱性磷酸酶识别并水解产生荧光信号，并且对碱性磷酸酶响应具有超敏感性，检测限度低至3.5
×
10
‑6U mL
‑1；另外，本专利技术从细胞层面研究了I型靶向光敏剂对细胞内碱性磷酸酶(ALP)的响应能力，实验结果表明I型靶向性光敏剂可被癌细胞中过表达的ALP特异性激活，用于细胞成像以及有效地诱导ALP过表达的HepG2细胞抗缺氧激活的光毒性。
[0026]4.本专利技术通过将I型靶向光敏剂用于体内对HepG2荷瘤小鼠进行荧光成像，并在成像引导下进行肿瘤光动力治疗，实验结果表明，由上述光敏剂介导的可激活PDT在抗肿瘤方面表现出优异的治疗效果，可有效抑制肿瘤的生长，且在治疗期间小鼠体重未出现明显的波动，这也说明上述利用I型靶向性光敏剂的PDT治疗对正常组织的毒性低。
附图说明
[0027]图1为实施例1中制备的I型光敏剂CyH的核磁氢谱图；
[0028]图2为实施例1中制备的I型光敏剂CyBr的核磁氢谱图；
[0029]图3为实施例1中制备的I型光敏剂CyI的核磁氢谱图；
[0030]图4为实施例1中制备的I型光敏剂CyBrO的核磁氢谱图；
[0031]图5为实施例1中制备的I型光敏剂CyBrP的核磁氢谱图；
[0032]图6：a为PBS中5μM CyH、CyBro、CyBr和CyI的紫外/可见吸收光谱；b为PBS中5μM CyH、CyBro、CyBr和CyI的荧光光谱；c为CyH、C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种I型半花菁光敏剂，其特征在于，所述I型半花菁光敏剂为以下式(I)或式(II)所示结构的化合物，其中，R为H、Br或I。2.一种权利要求1所述的I型半花菁光敏剂在制备光动力治疗药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述I型半花菁光敏剂为式(I)所示结构的化合物，且R为Br或I。4.一种I型靶向光敏剂，其特征在于，所述I型靶向光敏剂为以下式(III)或式(IV)所示结构的化合物，其中，R为H、Br或I，R1为
‑
P(O)(OH)2。5.根据权利要求1所述的I型靶向光敏剂，其特征在于，所述I型靶向光敏剂靶向碱性磷酸酶。6.一种权利要求4或5所述的I型靶向光敏剂的制备方法，其特征在于，将式(I)或式(II)所示的I型半花菁光...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗庆庆，李庆，张宇洋，赵敏，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：