雷公藤红素及其衍生物的药物靶蛋白RORγ制造技术

本发明专利技术公开了一种雷公藤红素(Celastrol，CSL)及其衍生物的靶蛋白，其为维甲酸相关孤儿受体RORs家族的RORγ。雷公藤红素及其衍生物与RORγ结合，对RORγ具有抑制作用。本发明专利技术涉及的雷公藤红素衍生物包括16

【技术实现步骤摘要】
15
‑
OH
‑
CSL。
[0009]另一方面，本专利技术请求保护雷公藤红素及其衍生物在制备RORγ蛋白抑制药物中应用。所述雷公藤红素衍生物包括16
‑
OH
‑
CSL、A
‑
ring aromatized16
‑
OH
‑
CSL、7,9
‑
octadecadienoic acid ester of CSL、12
‑
OH
‑
CSL、15
‑
OH
‑
CSL、A
‑
ring aromatized 15
‑
OH
‑
CSL、18
‑
OH
‑
CSL、26
‑
OH
‑
CSL和28
‑
OH
‑
CSL。
[0010]作为制备RORγ蛋白抑制药物应用的优选实施方式之一，所述雷公藤红素衍生物为12
‑
OH
‑
CSL和A
‑
ring aromatized 15
‑
OH
‑
CSL。这两个化合物对所述RORγ具有相对较强的抑制作用。
[0011]还有，本专利技术请求保护RORγ蛋白抑制药物，其对所述RORγ蛋白起抑制作用的药物活性成分选用CSL、16
‑
OH
‑
CSL、A
‑
ring aromatized 16
‑
OH
‑
CSL、7,9
‑
octadecadienoic acid ester of CSL、12
‑
OH
‑
CSL、15
‑
OH
‑
CSL、A
‑
ring aromatized15
‑
OH
‑
CSL、18
‑
OH
‑
CSL、26
‑
OH
‑
CSL和28
‑
OH
‑
CSL中的一种或几种。
[0012]关于药物的具体制备方法、剂型和助剂的选择，本领域技术人员可结合现有技术以及获知的经验，通过有限次的试验或常规技术手段予以实现。根据具体的使用方式和作用靶标，本专利技术所述系列雷公藤红素及衍生物可以制备成药学上可接受的多种药物剂型。与药物剂型配伍的助剂包括药学上可接受的辅料或载体。优选地，所述药学上可接受的辅料或载体为溶剂、润湿剂、乳化剂、增稠剂、赋形剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、润滑剂或稀释剂中的至少一种。
[0013]与现有技术相比，本专利技术“雷公藤红素及其衍生物的药物靶蛋白RORγ”具有的有益效果或优点如下：
[0014]本专利技术提供了一种雷公藤红素及其衍生物的靶点(靶蛋白)的搜寻预测方法，即利用AlphaFold DB全人类基因组蛋白库和薛定谔小分子药物发现平台进行反向全局对接。根据对接打分和结合能结果与药物靶点数据库进行比对，获知雷公藤红素及其衍生物的靶蛋白RORγ。同时，本专利技术对雷公藤红素及其衍生物在医药领域的应用提供了试验依据，为RORγ蛋白抑制剂的开发奠定了一定的基础。
附图说明
[0015]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例。
[0016]图1是本专利技术所述雷公藤红素及其衍生物的化学结构图。
[0017]图2是本专利技术RORγ
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LBD与结合配体相互作用的二维示意图，其中A，B为在整个100ns的MD模拟中；C，D，E为从MD模拟中得到的三个主要团块的结构实例。
[0018]图3是本专利技术配体与RORγ
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LBD复合物在动力学轨迹中的MM/GBSA结合自由能。
[0019]图4是本专利技术薛定谔的desmond输出，其中A为RORγ
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LBD蛋白的化学结构，包括12
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OH
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CSL的静电势能表面；B为12
‑
OH
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CSL和蛋白质相互作用的氨基酸：GLN25，LEU26，VAL100，ARG104。
[0020]图5中A为RORγ
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LBD蛋白和12
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OH
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CSL复合物的RMSD结果；B为RORγ
‑
LBD蛋白的RMSF结果；C为RORγ
‑
LBD氨基酸侧链残基的关键蛋白配体接触和相互作用特性。
[0021]图6是本专利技术靶蛋白RORγ的SDS
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PAGE结果，其中MK表示Maker；E2表示RORγ
‑
LBD(262
‑
507)。
[0022]图7是本专利技术荧光素酶双报告实验，2μM化合物对RORs靶蛋白的转录活性影响，其中A为Gal4
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RORγ
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LBD转染实验图(*表示P＜0.05；**表示P＜0.01)；B为Gal4
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mut
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RORγ
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LBD转染实验图。1为DMSO，2为CSL，3为16
‑
OH
‑
CSL、4为A
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ring aromatized 16
‑
OH
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CSL，5为7,9
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octadecadienoic acid ester of CSL，6为12
‑
OH
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CSL，7为15
‑
OH
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CSL，8为A
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ring aromatized 15
‑
OH
‑
CSL，9为18
‑
OH
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CSL，10为26
‑
OH
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CSL，11为28
‑
OH
‑
CSL。
具体实施方式
[0023]下面结合实施例对本专利技术的技术方案进行说明，但是，本专利技术并不限于下述的实施例。各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
[0024]实施例1
[0025]本实施例所用软件为Suits2020
‑
3和AlphaFold DB，其中涉及AlphaFold DB的所有蛋白结构(https://alphafold.ebi.ac.uk/download)。计算分析在Intel(R)Xe本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷公藤红素及其衍生物的靶蛋白，其特征在于，所述靶蛋白为维甲酸相关孤儿受体RORs家族的RORγ，所述雷公藤红素及其衍生物与RORγ结合，对RORγ具有抑制作用；所述雷公藤红素衍生物包括16
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OH
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CSL、A
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ring aromatized 16
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OH
‑
CSL、7,9
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octadecadienoic acid ester of CSL、12
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OH
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CSL、15
‑
OH
‑
CSL、A
‑
ring aromatized15
‑
OH
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CSL、18
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OH
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CSL、26
‑
OH
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CSL和28
‑
OH
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CSL。2.根据权利要求1所述的靶蛋白，其特征在于，所述RORγ
‑
配体结合域的结合位点为GLN25、LEU26、ARG103、ARG106中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的靶蛋白，其特征在于，对所述RORγ具有抑制作用的雷公藤红素衍生物为12
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OH
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CSL和A
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ring aromatized 15
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OH
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CSL。4.雷公藤红素及其衍生物在制备RORγ蛋白抑制药物中应用，所述雷公藤红素衍生物包括16
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OH
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CSL、A
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ring aromatized 16
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OH
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CSL、7,9
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴秀丽，刘成，张长汀，岳邦雯，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：