GITR相关的多肽及其应用制造技术

本发明专利技术属于生物医学领域，具体涉及一种GITR相关的多肽及其应用，更具体的涉及抑制糖皮质激素诱导的TNF受体超家族中的肿瘤坏死因子受体相关蛋白（GITR）与其特异性结合的GITR配体（GITRL）结合的多肽及其应用。所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1

【技术实现步骤摘要】
GITR相关的多肽及其应用


[0001]本专利技术属于生物医学领域，具体涉及一种GITR相关的多肽及其应用。

技术介绍

[0002]糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白(GITR/TNFRSF18)属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族,由Nocentini等[Proc Natl Acad Sci USA，1997,94(12)：6216
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6221]于1997年从地塞米松处理的T淋巴细胞杂交瘤中发现,随后于1999年和2003年分别从人脐带内皮细胞[Curr Biol，1999,9(4)：215
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218]和小鼠脾细胞[Genes Immun，2003,4(8)：564
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569]中克隆出了能与GITR特异性结合的GITR配体(GITRL/TNFSF18)。作为重要的T淋巴细胞协同刺激分子,GITRL/GITR主要通过活化效应T淋巴细胞与调控调节性T淋巴细胞(Treg)参与炎症介导的疾病发生与进展过程,干预GITRL/GITR通路具有清除病毒与寄生虫感染、增强抗肿瘤治疗效果的作用,因而成为了备受关注的免疫分子。
[0003]GITR(TNFRSF18/CD357/AITR)是属于TNFRSF超家族的一种1型跨膜蛋白，其它成员还包括OX40、CD27、CD40和4
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1BB。人GITR在CD4+CD25+FoxP3+Tregs上呈高水平表达，在初始和记忆性T细胞上呈低水平表达。在CD8+和CD4+效应T细胞的激活中，GITR在Tregs和效应T细胞上的表达迅速增加，在激活的Tregs上达到最高水平。GITR在自然杀伤细胞(NK)上也有表达，在B细胞、巨噬细胞和树突状细胞上也有低水平表达，并且可以通过激活上调，尤其是在NK细胞上。
[0004]GITRL是一种2型跨膜蛋白，也是TNFRSF的一个成员。它通常被认为是三聚体，尽管它也可以作为单体存在或组装成其他多聚体形式。GITRL主要由活化的抗原提呈细胞表达，包括巨噬细胞、B细胞、树突状细胞和内皮细胞。值得注意的是，GITR和GITRL的表达并不局限于造血细胞，GITR在表皮角质形成细胞和破骨细胞前体细胞上均有表达，而GITRL在内皮细胞上也有表达，尤其是在I型干扰素(IFN)作用后。
[0005]作为重要的T淋巴细胞协同刺激分子，GITRL可以直接与GITR特异性结合，也可以被酶切后形成可溶性胞外段与GITR特异性结合，不仅具有促进效应T淋巴细胞增殖与细胞因子分泌的作用，还具有调控Treg增殖和抑制效应T淋巴细胞的功能，从而发挥调控效应T淋巴细胞功能的作用。
[0006]鉴于GITR/GITRL潜在的抗炎、自身免疫性疾病及抗肿瘤作用，多家制药企业将目光投入GITR单抗的研发，大多数药物仍处于早期研究阶段，尚无产品获批上市。因而本领域仍然非常需要治疗和/或预防GITR相关和/或GITRL相关疾病和病症的多肽类药物。

技术实现思路

[0007]为解决现有疾病中存在的尚未得到满足的临床需求，本专利技术提供了一种抑制多肽及其应用，具体的涉及抑制GITR与GITRL结合的多肽及其应用。
[0008]一方面，本专利技术提供一种多肽或者其药学上可接受的盐，所述多肽氨基酸序列如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2所示，其中，所述SEQ ID NO.1的第1个氨基酸和第80个氨基酸
通过肽键成环；所述SEQ ID NO.2的第1个氨基酸和第80个氨基酸通过肽键成环。具体氨基酸序列如表1所示
[0009]表1本专利技术氨基酸序列
[0010][0011]其中，氨基酸序列如SEQ ID NO.1和2所示的多肽为从多肽库中，通过高通量筛选技术，检测多肽对GITR与GITRL结合的抑制率得到的80环肽，该环肽的发现包括多肽库溶解及稀释，利用TR
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FRET筛选方法根据多肽对GITR与GITRL结合的抑制率结果从多肽库中筛选。
[0012]另一方面，本专利技术提供一种多肽或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽分子是对SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2进行分析和拆解得到的环状肽或线性肽。对80环肽SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2进行氨基酸的序列进行分析和拆解工作，能够设计出10
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80不同氨基酸序列的线性肽或者环肽。
[0013]优选地，所述环状肽的第1个氨基酸和最后一个氨基酸通过肽键成环。
[0014]优选地，所述环状肽具有30～35个氨基酸。
[0015]优选地，所述线性肽具有30
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45个氨基酸；进一步优选地，所述线性肽具有40个氨基酸。
[0016]优选地，所述线性肽的氨基酸序列可选自SEQ ID NO.3至SEQ ID NO.12，具体氨基酸序列如表1所示。
[0017]另一方面，本专利技术提供一种多核苷酸分子，所述多核苷酸分子包含能够编码上述的多肽的一个或两个的多核苷酸。
[0018]优选地，本专利技术提供一种多核苷酸分子，所述多核苷酸分子包含能够编码上述SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.12多肽。
[0019]另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，它含有上述所述的多肽或其药学上可接受的盐或所述的多核苷酸分子。
[0020]通常，可将药物组合物制成可注射剂，例如液体溶液或悬液；还可制成在注射前适合配入溶液或悬液中、液体载体的固体形式。
[0021]一旦配成本专利技术的组合物，可将其通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：瘤内、肌内、静脉内、肝动脉、口服、皮下、皮内、或局部给药。
[0022]当本专利技术的药物组合物被用于实际治疗时，可根据使用情况而采用各种不同剂型的药物组合物。较佳地为静脉用或肝动脉药制剂或瘤内用药注射剂。
[0023]这些药物组合物可根据常规方法通过混合、稀释或溶解而进行配制，并且偶尔添加合适的药物添加剂，如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂(isotonicities)、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和助溶剂，而且该配制过程可根据剂型用惯常方式进行。
[0024]本专利技术的药物组合物还可以缓释剂形式给药。
[0025]另一方面，本专利技术提供一种上述的多肽或其药学上可接受的盐、多核苷酸分子或药物组合物在制备用于治疗与GITR/GITRL相关的疾病的药物上的应用。
[0026]优选地，与GITR/GITRL相关的疾病可以选自自身免疫性疾病、炎症、移植排斥、癌症；进一步的，所述自身免疫性疾病或炎症选自类风湿性关节炎、脑脊髓炎、骨关节炎、多发性硬化、自身免疫性胃炎、系统性红斑狼疮、牛皮鲜、哮喘、过敏或炎性肠疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
[0027]上述制备的用于治疗与GITR/GITRL相关的疾病的药物可以与一种或多种免疫学药物同时、分开或顺序地组合施用。
[0028]术语
[0029]除非本文中另外定义，否则本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽氨基酸序列如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2所示，其中，所述SEQ ID NO.1的第1个氨基酸和第80个氨基酸通过肽键成环；所述SEQ ID NO.2的第1个氨基酸和第80个氨基酸通过肽键成环。2.一种多肽或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽是对SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2进行分析和拆解得到的线性肽。3.根据权利要求2所述的多肽或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述线性肽的氨基酸序列可选自SEQ ID NO.3至SEQ ID NO.12。4.多核苷酸分子，其特征在于，所述多核苷酸分子包含能够编码上述权利要求1~3任一项所述的多肽的一个或两个的多核苷酸。5.一种药物组合物，包含任一项权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：王海涛，王登，刘惠清，王芹芹，姜伟明，苗林，王新波，董须丰，李振万，李向群，
申请(专利权)人：湖南中晟全肽生化有限公司，
类型：发明
国别省市：