一种盐酸缬更昔洛韦的放大制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸缬更昔洛韦的放大制备方法，属于医药合成技术领域。本发明专利技术核心要点，以更昔洛韦为原料，先与Boc酸酐反应将更昔洛韦2位氨基保护，然后与Cbz

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸缬更昔洛韦的放大制备方法


[0001]本专利技术涉及一种盐酸缬更昔洛韦的放大制备方法，属于医药合成


技术介绍

[0002]巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)属于疱疹病毒科，该病毒在有正常免疫功能个体中处于静息状态，但当免疫功能受损(如AIDS患者，器官移植和骨髓移植后接受免疫抑制剂的患者等)，该病毒就会引起严重病症。CMV感染通过直接接触感染(垂直感染)的组织或体液(如唾液、血液或尿液)。传播途径非常广泛，最常见为子宫内、宫颈分泌物或乳汁传播、与监护室幼儿密切接触、性接触等。在AIDS患者中CMV最常见病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明眼部感染。
[0003]盐酸缬更昔洛韦是一种疱疹病毒DNA合成抑制剂，由瑞士Roche公司研发，2010年在瑞典和芬兰作为处方药首次上市，2001年3月获准美国FDA许可，2001年5月首次在美国上市销售。盐酸缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，是一种活性更昔洛韦缬氨酸酯，口服后可在肠道和肝脏细胞中被磷酸酯酶迅速水解成更昔洛韦，其抗病毒谱和作用机制类同于更昔洛韦，但是它的生物利用度却比更昔洛韦显著提高，其口服吸收的生物利用度为62.4％，是更昔洛韦l0倍，而毒性却大大降低。临床试验显示，在使用盐酸缬更昔洛韦治疗两年后，62％的病例仍存活，而没有接受缬更昔洛韦治疗的病例的存活率只有18％。国内外的多项研究显示，盐酸缬更昔洛韦片药理作用明显，作用机制较新颖，毒性低，不良反应少，临床疗效显著，患者顺应性高，应用安全，具有广阔的市场前景。在我国，盐酸缬更昔洛韦属于临床急需药物，但尚无国产品种上市，完全依赖进口，价格昂贵，患者经济负担较重。
[0004]盐酸缬更昔洛韦结构复杂，研发过程中需克服多项技术壁垒，合成难度较大，现有技术中针对盐酸缬更昔洛韦的合成主要如下：
[0005]专利WO9727194公开了一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法，以更昔洛韦为原料，先与三甲基氯硅烷反应生成N硅烷化合物，将更昔洛韦的2位氨基保护起来，然后与Cbz
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缬氨酸反应，经脱Cbz保护得盐酸缬更昔洛韦，因更昔洛韦两个羟基活性一致，酯化过程无选择性，导致更昔洛韦、单酯、双酯分离困难，收率较低。其合成路线如下：
[0006][0007]专利US5700936公开了一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法，同样以更昔洛韦为起始原料，与活泼的L
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缬氨酸衍生物在三乙胺催化下反应，先生成双酯产物，再在碱性条件下水解，水解掉其中一个羟基上L
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缬氨酸基团，最后经脱Cbz保护得盐酸缬更昔洛韦。难点在第二步水解反应过程中会得到更昔洛韦、单酯、双酯的混合物，分离困难，收率较低。
[0008]其合成路线如下：
[0009][0010]专利US5756736公开以更昔洛韦为起始原料，和三苯基氯甲烷在4
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二甲氨基吡啶、三乙胺催化下反应，生成N,O
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二(三苯基甲基)更昔洛韦衍生物，先对更昔洛韦一个醇羟基、2位氨基都进行保护，然后与Cbz
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L
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缬氨酸进行酯化，再在三氟乙酸作用下除去保护基三苯甲基得到单酯。主要问题更昔洛韦的两个羟基活性一致，单一保护基引入不容易，路线较长，收率很难提高，产物质量差。
[0011]其合成路线如下：
[0012][0013]因更昔洛韦的两个羟基活性一致，无选择性，上述路线均无法实现更昔洛韦的高选择性的单酯化，只能通过不同的纯化方法来分离更昔洛韦、单酯和双酯三者的混合物，最终产物质量差，收率较低。
[0014]US5840890公开了以更昔洛韦为起始原料，与原甲酸三甲酯在三氟乙酸催化下反
应、经甲酸酸化，得引入保护基的取代更昔洛韦，然后在三乙胺的催化下，与活泼的酸酐类化合物酯化得到双酯，用盐酸水解化处理脱掉甲酰基，最后氢化还原得到目标产物。该路线突破性引入原酸酯来构建单取代更昔洛韦，单取代更昔洛韦酯化得到不对称双酯，不对称双酯可在控制盐酸浓度和反应温度下高选择性水解得到单酯产物，总收率可大幅提升至30％以上，但未关注盐酸缬更昔洛韦中非对映异构体比例不可控、N
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甲基化杂质产生、钯残留超限等问题。

技术实现思路

[0015]为了克服上述技术缺陷，本专利技术提供了一种盐酸缬更昔洛韦的放大制备方法。本专利技术核心要点，以更昔洛韦为原料，先与Boc酸酐反应将更昔洛韦的2位氨基保护起来，然后与Cbz
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缬氨酸反应，经脱Cbz保护得盐酸缬更昔洛韦，该方法大大缩短了反应步骤，避免了使用危险试剂，降低了原料成本，工艺简单可靠、易于工业化生产，为盐酸缬更昔洛韦的合成提供了一条新的反应路径。
[0016]本专利技术所述盐酸缬更昔洛韦的放大制备方法，包括如下步骤：
[0017]第一步：将更昔洛韦，Boc2O/Me3SiCl/TrCl，与有机碱在有机溶剂中反应，生成中间体1。
[0018]第二步：将中间体1、Cbz
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缬氨酸与膦配体，在偶氮二羧酸酯作用下，有机溶剂中反应，生成中间体2。
[0019]第三步：将中间体2在氯化氢或盐酸存在下，钯碳催化氢化反应，得到盐酸缬更昔洛韦。
[0020]采用反应方程式表示如下：
[0021][0022]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述有机碱选自：吡啶、三乙胺或N,N
‑
二异丙基乙胺。
[0023]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述更昔洛韦、Boc2O/Me3SiCl/TrCl与有机碱摩尔比为1：1
‑
3：1
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3；反应温度为20
‑
45℃。
[0024]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述有机溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃。
[0025]进一步地，在上述技术方案中，第二步所述有机溶剂选自：二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃等。
[0026]进一步地，在上述技术方案中，第二步所述膦配体选自：三苯基膦、三环己基磷、三丁基膦等。
[0027]进一步地，在上述技术方案中，第二步所述偶氮二羧酸酯选自：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等。
[0028]进一步地，在上述技术方案中，第二步所述磷配体、偶氮二羧酸酯、中间体1与Cbz
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缬氨酸摩尔比为1.1
‑
1.2：1.1
‑
1.2：1：1
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1.05。
[0029]进一步地，在上述技术方案中，第二步所述反应结束，降温冷冻至
‑
20℃至
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40℃，副产物形成络合物形式，过滤即可除去90％以上；优化条件下，纯化方式采用先低温
‑
20℃以下，过滤除去绝大部分副产物，接着再调pH＝6
‑
6.5，剩本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸缬更昔洛韦的放大制备方法，其特征在于，采用反应方程式表示如下：包括如下步骤：第一步：将更昔洛韦，Boc2O/Me3SiCl/TrCl，与有机碱在有机溶剂中反应，生成中间体1；第二步：将中间体1、Cbz
‑
缬氨酸与膦配体，在偶氮二羧酸酯作用下，有机溶剂中反应，生成中间体2；第三步：将中间体2在氯化氢或盐酸存在下，钯碳催化氢化反应，得到盐酸缬更昔洛韦。2.根据权利要求1所述盐酸缬更昔洛韦的放大制备方法，其特征在于：第一步，有机碱选自吡啶、三乙胺或N,N
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二异丙基乙胺；有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃。3.根据权利要求1所述盐酸缬更昔洛韦的放大制备方法，其特征在于：第一步，更昔洛韦、Boc2O/Me3SiCl/TrCl与有机碱摩尔比为1：1
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3：1
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3；反应温度为20
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45℃。4.根据权利要求1所述盐酸缬更昔洛韦的放大制备方法，其特征在于：第二步，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃。5.根据权利要求1所述盐酸缬更昔洛韦的放大制备方法，其特征在于：所述膦配体选自三苯基膦、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：李开，王贵祥，熊圣，
申请(专利权)人：湖北天义药业有限公司，
类型：发明
国别省市：