6-甲基尿嘧啶制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备心血管药潘生丁的中间体６－甲基尿嘧啶的方法。在石油烃类溶剂中，乙酰乙酸酯和尿素在有机磺酸催化下反应制得β－脲基丁烯酸酯和水，加热使石油烃类溶剂和水产生共沸，随着反应的不断进行，所产生的水不断脱去，待反应完全，将石油烃类溶剂从物料中分离出去即得到β－脲基丁烯酸酯；所得的β－脲基丁烯酸酯在碱溶液中发生脱醇、自身环合反应，然后用酸中和即得６－甲基尿嘧啶。本发明专利技术具有生产周期短，设备简单，产率较高的优点。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于一种杂环嘧啶类有机物的制备方法。6-甲基尿嘧啶是心血管药潘生丁(Dipyridamole)的重要中间原料。目前通常的工业制备方法均按科学出版社北京1964年版A·H勃拉特主编、南京大学化学系有机教研组译的《有机合成》第二集一书第228页报导的方法进行。主要步骤有三个一是缩合反应，以乙酰乙酸乙酯和尿素在酸性催化剂(CH3CH2OH/HCL)催化下制得β-脲基丁烯酸乙酯和水，脱去水即得β-脲基丁烯酸乙酯;二是环合反应，β-脲基丁烯酸乙酯在稀氢氧化钠水溶液中脱醇、自身环合，得6-甲基尿嘧啶钠盐;三是中和反应，用酸中和物料得6-甲基尿嘧啶固体，上述方法，缩合反应产率约为90%，因乙酰乙酸乙酯在较高温度约45℃时，会加快水解速度，使产率下降，故不易用加热方法进行脱水。所采用的脱水方法是，将产物放入特制的密封干燥箱中，靠浓硫酸吸收干燥箱中空气的水分降低湿度，来达到吸收缩合反应后物料中水分的目的。这种脱水工艺费时费力，使6-甲基尿嘧啶的整个生产周期相当长，还伴有三废污染。上海第一医学院等合编的《药物合成反应》(北京1982年版)一书中第401页提到一步法制备6-甲基尿嘧啶的方法，以乙酰乙酸乙酯及尿素为原料在碳酸钾溶液中加热制备。但因为尿素是一个亲核性极弱的碱，在碱性条件下，与乙酰乙酸乙酯的羰基发生加成反应的速度极慢，同时会发生严重副反应，故用一步法合成6-甲基尿嘧啶难以实现，无工业规模生产的价值。本专利技术的目的是提供一种生产周期短，设备简单，产率较高的。本专利技术的技术方案包括三个步骤。本专利技术的第一步是以乙酰乙酸酯和尿素为原料制备β-脲基丁烯酸酯。将反应物置于石油烃类溶剂中，在有机磺酸催化下反应制得β-脲基丁烯酸酯和水，同时加热使石油烃类溶剂和水共沸，在60～90℃下反应并共沸9～20小时，通过共沸回流而脱水;待反应完毕后，将石油烃类溶液与产物分离，得β-脲基丁烯酸酯。反应式是， 式中R为烃基。本专利技术的第二步是以第一步反应的产物β-脲基丁烯酸酯与碱溶液反应，使β-脲基丁烯酸酯发生脱醇及自身环合反应，得6-甲基尿嘧啶盐。反应式为 本专利技术的第三步是以6-甲基尿嘧啶盐与酸反应，得6-甲基尿嘧啶固体。反应式为 本专利技术第一步反应所说的乙酰乙酸酯是乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯与乙酰乙酸乙酯的混合物。本专利技术第一步反应所说的石油烃类溶剂是石油醚或正己烷或环己烷或石油醚、正己烷、环己烷的混合物。本专利技术第一步反应所说的有机磺酸催化剂是对甲基苯磺酸或苯磺酸。本专利技术第二步反应所说的碱溶液是氢氧化钠或氢氧化钾溶液，其浓度为8～11%(重量)。本专利技术第一步中的回流脱水工艺是这样实现的，见附图说明图1，石油烃类溶剂沸程范围为60～90℃，当加热到60～90℃时便可和水共沸而出，至回流冷凝分水器(2)中，经冷却，由气相转化为液相，因这时水比石油烃类溶剂重，且两者互不相溶，水(4)下沉至接水器(3)下部，石油烃类溶剂(5)在上部，当液体不断增加时，上部的石油烃类溶剂(5)不断流回反应釜(1)，水(4)则留在接水器(3)中，当水(4)快充满接水器(3)时，将水(4)排去或倒去，可保证回流脱水连续进行下去，直至反应完全。本专利技术具有积极意义(1)本专利技术第一步将浓硫酸干燥脱水工艺改为共沸回流脱水工艺，大大缩短了脱水时间，因为水一产生立即通过共沸回流而脱去，故第一步反应温度可从室温提高到共沸温度60～90℃，而不会加快乙酰乙酸酯的水解速度，从而加快了反应速度，使第一步工艺过程由原来的15～30天减少至9～24小时;(2)第一步反应中生成的水，由于立即与石油烃类溶剂共沸回流脱出，使副反应减少，因而6-甲基尿嘧啶产率高，可由原来的70%提高到75～78%，产品质量也可进一步提高;(3)本专利技术革除了大量的干燥设备，所需增加的设备也简便易得，故本专利技术设备占地少，操作简便，投资省，后处理方便。(4)本专利技术第二步碱液浓度由原工艺的5%提高到8～10%，可使脱醇、自身环合反应速度加快，从而缩短反应时间。图1为本专利技术第一步反应中脱水工艺示意图。实施例1见图1，在装有搅拌器的1立方米搪瓷反应釜(1)上方，连接有规格为4.5平方米、15升的回流冷凝分水器(2)，往反应釜(1)加入400升石油醚，石油醚是石油的低沸点馏分低级烷烃的混合物，270千克乙酰乙酸甲酯、160千克尿素和13千克对甲基苯磺酸后，开搅拌，在夹套中通入约4公斤表压的蒸汽加热，约15～20分钟料液被加热至共沸回流温度，约70℃，同时搅拌约20小时，待脱水量达44～45千克时，反应几乎完全。在夹套中通入工业用水，冷却物料至40℃左右，将反应釜(1)中的物料放至结晶容器中，待物料结晶约2小时结晶完全后，置于离心机中甩滤至近干，使石油醚与反应产物分离，得β-脲基丁烯酸甲酯湿品约380千克，产率达99%。另在装有搅拌器、引风装置的2立方米搪瓷反应釜中，加入415千克30%氢氧化钠，830千克水，搅拌溶解，碱溶液浓度为10%(重量)，同时夹套中通蒸气加热升温至95℃，投入上步反应中制得的β-脲基丁烯酸甲酯，于95～98℃加热保温15分钟，然后在夹套中通入工业用水冷却，待料液降至65℃时，加浓盐酸调节料液PH值至2～3，然后冷却料温至25℃以下，将物料放出，置于离心机中甩滤，所得滤饼用水漂洗至PH6，然后于100℃左右干燥，至水分≤0.5%，得白色粉末固体220千克，6-甲基尿嘧啶含量≥96%，产率75%(以乙酰乙酸甲酯计算)。实施例2在装有电动搅拌器、0～100℃温度计、回流冷凝分出装置的2000毫升三口烧瓶中，投入700毫升环己烷，520克乙酰乙酸乙酯，252克尿素和22.8克苯磺酸，将混合物搅拌10分钟，然后用热水浴加热使溶剂和水产生共沸回流，保持料温反应约11～12小时，脱水量约达理论量74.2克时，停止加热，搅拌冷却至室温，然后进行过滤，得β-脲基丁烯酸乙酯湿品750克，产率近100%。在装有电动搅拌器，0～150℃温度计、投料漏斗的4000毫升烧瓶中，投入260克氢氧化钾和2990毫升水，开搅拌使氢氧化钾溶解，制成浓度为8%的溶液。加热料温升至95℃，投入上步反应所得的β-脲基丁烯酸乙酯，继续于95～97℃加热保温反应15分钟，使之发生脱醇、自身环合反应，然后将物料冷却至65℃，保持料液温度65～70℃，加冰醋酸调节PH至2，然后搅拌冷却至23～25℃，过滤，滤饼用水漂洗至PH为6，滤干、干燥，得白色粉状6-甲基尿嘧啶固体393克，收率为78%，6-甲基尿嘧啶含量≥97%。实施例3方法与实施例2相同，第一步反应的反应物改用232克乙酰乙酸甲酯和260克乙酰乙酸乙酯混合物、252克尿素，催化剂改用22.8克对甲基苯磺酸，溶剂改用700毫升混合溶剂，其中石油醚250毫升，正己烷220毫升，环己烷230毫升，第一步反应脱水74.2毫升得β-脲基丁烯酸甲酯及β-脲基丁烯酸乙酯混合物湿重710克，产率99%，第二步反应中改用10%氢氧化钠2060克进行脱醇、环合反应，第三步反应中改用磷酸进行中和反应，至PH为2～3，最后得6-甲基尿嘧啶白色固体重383克，含量＞96%，收率76%。权利要求1.一种制备6-甲基尿嘧啶的方法，它是由三个反应步骤完成，即，第一步乙酰乙酸酯和尿素反应制得β本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备６－甲基尿嘧啶的方法，它是由三个反应步骤完成，即，第一步乙酰乙酸酯和尿素反应制得β－脲基丁烯酸酯和水，并脱水，第二步β－脲基丁烯酸酯与碱反应制得６－甲基尿嘧啶盐，第三步６－甲基尿嘧啶盐与酸反应制得６－甲基尿嘧啶，本专利技术的特征是，所说的第一步反应在石油烃类溶剂中、在有机磺酸催化剂催化下进行，加热至６０～９０℃，使石油烃类溶剂和水共沸，通过共沸回流而脱水，再将石油烃类溶剂与产物分离，得β－脲基丁烯酸酯。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：俞洪林，
申请(专利权)人：俞洪林，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]