三氟胸苷衍生物的制备方法技术

５－三氟甲基－２，４－双（三甲基甲硅烷氧基）嘧啶与２－去氧－α－Ｄ－赤－戊呋喃糖基氯化物衍生物在无溶剂或存在小量溶剂的条件下反应，以高选择性得到β形式１－（２′－去氧－β－Ｄ－赤－戊呋喃糖基）－５－三氟甲基尿嘧啶衍生物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗肿瘤和抗病毒活性的1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物的制备方法。
技术介绍
1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物(三氟胸苷衍生物)与核酸基、尿苷和胸苷相关联，多年来一直受到注意。特别是因为它们表现出抗肿瘤和抗病毒活性，已对其进行了深入地研究，目的是生产一种药物或所用的重要中间体。在本领域已知一种制备方法强烈依赖于核酸基的类型，而且对于每一个基必须研究卓越的制备方法。例如，正象核酸研究12 6827(1984)和核苷和核苷酸8 549(1989)中所述，核酸基如尿嘧啶、氟尿嘧啶、胸腺嘧啶和三氟胸腺嘧啶根据在5-位上的取代基而显著改变其性质。因此在通过糖基化反应进行制备时，必须研究适合于每一个反应的方法。具体说，在本专利技术涉及的5-三氟尿苷中，三氟甲基明显地产生影响，得到的化合物的化学性质显著区别于未取代的尿苷和胸苷，并且降低了糖基化作用中α-和β-形式的选择性。因此，要建立一种制备特别需要的β-形式的工业方法是困难的。制备1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物的常规方法是(1)交换胸苷和5-三氟甲基尿嘧啶的核酸基，例如通过核苷-2′-脱氧核糖转移酶；(2)使1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-卤代尿嘧啶(uracyl)衍生物中5-位的卤原子与三氟甲基铜反应；(3)电解尿苷衍生物和三氟乙酸； (4)在酸催化剂存在下使5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶与2-去氧-D-赤-戊呋喃糖苷甲酯衍生物反应；(5)在5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶与3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物的反应中增加前者的摩尔比，或者在氯化锌催化剂存在下进行该反应。然而，在(1)中叙述的方法具有一个缺点，即难于从反应体系中分离和纯化所需的产品。因此，该方法不能适当地用于大规模合成。在(2)中叙述的方法具有一个缺点，即反应中间体对例如空气很敏感。在(3)中叙述的方法有一个缺点，即产率和电流效率都低，并且需要电器设备能抵抗三氟乙酸(的腐蚀)。在(4)中叙述的方法具有一个缺点，即得到的产品是α-和β-形式的混合物，它们不容易分离开，这样，对所需的β-形式的分离收率极低。对于(5)中所述的方法，参照文献中所述的反应分析值，1摩尔3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物通过滴加2摩尔5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶在氯仿中的溶液进行处理(以从文献值进行计算为基准，相对于3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物和5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶的总量，11.1倍量的氯仿)，得到的选择性是β/α形式＝56/44，而用8摩尔处理时，得到的选择性是β/α形式＝74/26。可加入氯化锌以代替增加5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶对3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物的摩尔比，而改进β/α形式的选择性达到约75/25。该方法在经济方面和工业方面具有显著的缺点，即其使用大大过量的很昂贵的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，任一程序都不能提供有实际意义的β-选择性。可见，没有一个常规制备方法能够合适地用于稳定的和低成本的大规模生产1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物这样一种重要的药物或药物中间体，需要一种改进的和有用的方法。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是解决常规制备方法中的上述难题，并提供一种方法用以制备1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物，该方法具有改进的β-选择性，而且成本低，步骤简便。专利技术人已经研究出制备1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物的方法，即用5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶与2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物衍生物反应，而且已经发现，在一个不含溶剂的体系中，反应可以进行，具有很高的β/α形式选择性，96/4。专利技术人还发现，可以加入一种溶剂的量至多为反应物总质量的4倍质量，这是为了避免在无溶剂体系反应中由于随着反应进行而使得反应物粘度增加而产生的搅拌困难现象，而保证顺利搅拌和好的可操作性，以及提供所需要的产品1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物，β-形式具有改进的选择性。基于这些发现，完成了本专利技术。按照本专利技术的制备三氟胸苷衍生物的方法的一个方面包括如下步骤，使式(1)表示的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，作为第一种物质， 与式(2)表示的2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物衍生物，作为第二种物质，在无溶剂体系中反应， 其中X表示卤原子；X1和X2独立表示氢原子、甲基或卤原子，得到式(3)表示的1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物 按照本专利技术的制备三氟胸苷衍生物的方法的另一方面包括下述步骤，使式(1)表示的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，作为第一种物质， 与式(2)表示的2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物衍生物，作为第二种物质，在溶剂存在条件下反应， 其中X表示卤原子；X1和X2独立表示氢原子、甲基或卤原子，得到式(3)表示的1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物， 其中，溶剂的用量不超过第一和第二种物质总量的4倍质量。在本专利技术第一方面的方法中，可以在无溶剂体系中引发反应，然后可以往反应体系中加入溶剂，以便在溶剂存在条件下进行反应。按照本专利技术，由于反应按化学计量进行，在空气中不稳定的物质可以按所需要的量使用，结果是物质被有效地使用，并且去掉了回收剩余物质的步骤。实施本专利技术的最佳方式下面对本专利技术进行详述。在本专利技术的制备方法中使用两种起始物质。首先，作为第一种物质的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶可以通过已知方法由已知化合物5-三氟甲基尿嘧啶很容易地制备。作为第二种物质的2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物衍生物也可以通过已知方法用几个步骤由容易得到的起始物质2-脱氧核糖制备。例如，作为代表性实例，3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物可以用2-去氧核糖作为起始物质按照J.J.Fox等人，J.Am.Chem.Soc.，83，4066(1961)方法制备。在本专利技术中所用的第一/第二种物质的摩尔比优选是0.5至2，包括两个端值，从经济角度考虑，该范围的上限更优选1。本专利技术第一和第二种物质之间的反应在无溶剂或存在给定量的或更少的溶剂条件下进行。对本专利技术使用的溶剂没有限制，只要其是非质子传递溶剂即可。这种非质子传递溶剂的优选实例包括芳香族溶剂，例如1，2，4-三氯苯，邻-二氯苯，氯苯，苯甲醚，甲苯和硝基苯；醚类如二异丙醚，乙醚，四氢呋喃和二噁烷；酯类如乙酸乙酯；酮类如丙酮，甲乙酮和甲基异丁基酮；卤代脂肪族溶剂如氯仿和二氯甲烷。溶剂可由这些溶剂中的至少一种构成。卤代芳香族溶剂如1，2，4-三氯苯、本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备１－（２′－去氧－β－Ｄ－赤－戊呋喃糖基）－５－三氟甲基尿嘧啶衍生物的方法，其特征在于包括下述步骤，使下式（１）表示的５－三氟甲基－２，４－双（三甲基甲硅烷氧基）嘧啶作为第一种物质，＊＊＊ （１）与下式（２）表示的２－去氧－ α－Ｄ－赤－戊呋喃糖基氯化物衍生物作为第二种物质在无溶剂的体系中反应，＊＊＊ （２）其中Ｘ表示卤原子；Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］独立表示氢原子、甲基或卤原子，得到下式（３）所示的１－（２′－去氧－β－Ｄ－赤－戊呋喃糖基）－５－三氟甲基尿 嘧啶衍生物，＊＊＊ （３）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：梅谷豪毅，深泽信幸，小松弘典，
申请(专利权)人：三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]