三唑酰胺类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种三唑酰胺类化合物及其制备方法和用途，具体公开了如式I所示的三唑酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，及其在制备治疗和/或预防与HDAC相关疾病的药物中的应用，所述疾病可以为癌症。所述疾病可以为癌症。所述疾病可以为癌症。

【技术实现步骤摘要】
Immunother 2018,67(3):381
‑
392)。
[0007]肿瘤微环境(TME)具有免疫抑制特性。TME中免疫逃逸的关键驱动因素包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)，它们不仅介导免疫抑制，还促进转移和对免疫治疗产生耐药性。研究表明，部分HDAC抑制剂可以上调MHC和CD80/86等协同刺激分子表达(Deng等,Mol Cancer Ther 2019,18(5):900
‑
908)，同时促进CD1d等非经典MHC的表达，促进抗原提呈，从而增强免疫识别和NK细胞的激活(Tiper等,Cancer Immunol Immunother 2016,65(11):1411
‑
1421)。Class I类HDAC抑制剂已被证明能在肿瘤细胞中上调PD
‑
L1和PD
‑
L2，从而协同增强anti PD
‑
L1药物的活性(Woods等,Cancer Immunol Res 2015,3(12):1375
‑
1385)，可以作为潜在的肿瘤免疫治疗药物。HDAC抑制剂与放射治疗、化学治疗、分子靶向治疗以及免疫治疗药物等联用也具有非常广阔的前景，多个HDAC抑制剂与免疫疗法药物联用的临床试验在进行中。
[0008]然而现有的HDAC抑制剂有着选择性不高、副作用明显、药动学性质较差等缺点，这严重限制了其在临床上的应用。因此，设计开发新型HDAC抑制剂对于肿瘤的治疗具有重要的应用价值。
专利
技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中HDAC抑制剂单一的缺陷，而提供了一种结构新颖的三唑酰胺类化合物及其制备方法和用途。本专利技术提供的三唑酰胺类化合物具有很好的HDAC抑制活性，能够抑制肿瘤细胞的增殖。部分化合物药代动力学性质良好，对小鼠MC38结肠癌皮下移植瘤的生长具有抑制作用，对人HCT
‑
116结肠癌小鼠皮下移植瘤的生长具有明显抑制作用。
[0010]本专利技术提供了一种如式I所示的三唑酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
[0011][0012]其中，环A为6
‑
14元芳基、被一个或多个R
7a
取代的6
‑
14元芳基、5
‑
10元杂芳基、被一个或多个R
7b
取代的5
‑
10元杂芳基、或所述的5
‑
10元杂芳基和被一个或多个R
7b
取代的5
‑
10元杂芳基里的5
‑
10元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个；当取代基为多个时，相同或不同；
[0013]R
7a
和R
7b
独立地为卤素、
‑
CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6炔基、被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基或
‑
(CH2)
n
‑
N(R
8a
R
8b
)；
[0014]L为化学键或
[0015]R5为氢、卤素或C1‑
C6烷基；
[0016]R6为羟基、6
‑
14元芳基或被一个或多个R9取代的6
‑
14元芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
[0017]R9为
‑
N(R
9a
R
9b
)或卤素；
[0018]R1，R2，R3，R4，R
8a
，R
8b
、R
9a
和R
9b
独立地为氢或C1‑
C6烷基；
[0019]n为0、1、2或3；
[0020]带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。
[0021]本专利技术中，当环A为6
‑
14元芳基或被一个或多个R
7a
取代的6
‑
14元芳基时，所述的6
‑
14元芳基或被一个或多个R
7a
取代的6
‑
14元芳基中的6
‑
14元芳基优选为6
‑
10元芳基，例如苯基、基、
[0022]本专利技术中，当环A为5
‑
10元杂芳基或被一个或多个R
7b
取代的5
‑
10元杂芳基时，所述的5
‑
10元杂芳基或被一个或多个R
7b
取代的5
‑
10元杂芳基中5
‑
10元杂芳基优选为吡啶基或喹啉基，例如喹啉基，例如
[0023]本专利技术中，当R5、R
7a
、R
7b
和R9独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴。
[0024]本专利技术中，当R1、R2、R3、R4、R5、R
7a
、R
7b
、R
8a
、R
8b
、R
9a
和R
9b
独立地为C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基。
[0025]本专利技术中，当R
7a
和R
7b
分别独立地为C1‑
C6烷氧基时，所述的C1‑
C6烷氧基优选为C1～C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
[0026]本专利技术中，当R
7a
和R
7b
独立地为C2‑
C6炔基时，所述的C2‑
C6炔基优选为C2‑
C4炔基，例如乙炔基。
[0027]本专利技术中，当R
7a
和R
7b
独立地为被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述的被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基优选为被一个或多个卤素取代的C1‑
C3烷基，例如三氟甲基。
[0028]本专利技术中，当R6为6
‑
14元芳基或被一个或多个R9取代的6
‑
14元芳基时，所述的6
‑
14元芳基或被一个或多个R
7a
取代的6
‑
14元芳基中的6
‑
14元芳基优选为6
‑
10元芳基，例如苯基。
[0029]在本专利技术的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的三唑酰胺类化合物的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
[0030]环A为6
‑
14元芳基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的三唑酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A为6
‑
14元芳基、被一个或多个R
7a
取代的6
‑
14元芳基、5
‑
10元杂芳基、被一个或多个R
7b
取代的5
‑
10元杂芳基、或所述的5
‑
10元杂芳基和被一个或多个R
7b
取代的5
‑
10元杂芳基里的5
‑
10元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个；当取代基为多个时，相同或不同；R
7a
和R
7b
独立地为卤素、
‑
CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6炔基、被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基或
‑
(CH2)
n
‑
N(R
8a
R
8b
)；L为化学键或R5为氢、卤素或C1‑
C6烷基；R6为羟基、6
‑
14元芳基或被一个或多个R9取代的6
‑
14元芳基；当取代基为多个时，相同或不同；R9为
‑
N(R
9a
R
9b
)或卤素；R1，R2，R3，R4，R
8a
，R
8b
、R
9a
和R
9b
独立地为氢或C1‑
C6烷基；n为0、1、2或3；带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。2.如权利要求1所述的如式I所示的三唑酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的三唑酰胺类化合物满足下述条件中的一个或多个：(1)当环A为6
‑
14元芳基或被一个或多个R
7a
取代的6
‑
14元芳基时，所述的6
‑
14元芳基或被一个或多个R
7a
取代的6
‑
14元芳基中的6
‑
14元芳基为6
‑
10元芳基，例如苯基、(2)当环A为5
‑
10元杂芳基或被一个或多个R
7b
取代的5
‑
10元杂芳基时，所述的5
‑
10元杂芳基或被一个或多个R
7b
取代的5
‑
10元杂芳基中5
‑
10元杂芳基为吡啶基或喹啉基，例如10元杂芳基为吡啶基或喹啉基，例如(3)当R5、R
7a
、R
7b
和R9独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴；(4)当R1、R2、R3、R4、R5、R
7a
、R
7b
、R
8a
、R
8b
、R
9a
和R
9b
独立地为C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基；(5)当R
7a
和R
7b
分别独立地为C1‑
C6烷氧基时，所述的C1‑
C6烷氧基为C1～C3烷氧基，例如甲
氧基或乙氧基；(6)当R
7a
和R
7b
独立地为C2‑
C6炔基时，所述的C2‑
C6炔基为C2‑
C4炔基，例如乙炔基；(7)当R
7a
和R
7b
独立地为被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述的被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基为被一个或多个卤素取代的C1‑
C3烷基，例如三氟甲基；(8)当R6为6
‑
14元芳基或被一个或多个R9取代的6
‑
14元芳基时，所述的6
‑
14元芳基或被一个或多个R
7a
取代的6
‑
14元芳基中的6
‑
14元芳基为6
‑
10元芳基，例如苯基。3.如权利要求1所述的如式I所示的三唑酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的三唑酰胺类化合物满足下述条件中的一个或多个：(1)环A为6
‑
14元芳基、被一个或多个R
7a
取代的6

【专利技术属性】
技术研发人员：程建军，谢成英，蒋华良，闫文仲，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：