化合物或其盐在制备抑制WNT7A基因活性的制剂中的应用制造技术

本发明专利技术属于癌症药物技术领域，具体涉及一种化合物或其盐在制备抑制WNT7A基因活性的制剂中的应用。该化合物可以有效抑制WNT7A基因活性和肿瘤的生长和扩散；并且该化合物在体内和体外均表现出较好的药物安全性，对于正常细胞的毒性较低，且在细胞和体内水平上都没有引起明显的副作用。起明显的副作用。起明显的副作用。

【技术实现步骤摘要】
化合物或其盐在制备抑制WNT7A基因活性的制剂中的应用


[0001]本专利技术属于癌症药物
，具体涉及一种化合物或其盐在制备抑制WNT7A基因活性的制剂中的应用。

技术介绍

[0002]WNT7A是WNT家族中一种重要的蛋白质，其在人类发育、组织稳态和多种生理病理过程中扮演着重要角色。大量的研究表明WNT7A与多种恶性肿瘤的发生、发展以及预后不良密切相关。例如，有研究发现，WNT7A的高表达可以促进乳腺癌的发生和发展，而WNT7A的低表达则与患者更好的预后相关；在结直肠癌中，WNT7A高表达可以促进EpCAM阳性细胞的增殖和转移，并影响肿瘤细胞的耐药性，从而导致患者的预后不良；在卵巢癌中，WNT7a以β
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catenin/Tcf
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MMP7依赖的方式促进卵巢癌细胞的生长和侵袭，WNT7a诱导与卵巢癌转移相关的成纤维细胞样细胞的产生，导致WNT7A的高表达与预后不良密切相关；另外，Wu等发现低氧诱导的WNT7A高表达可能通过促进PDAC上皮细胞向间充质细胞的转化来促进细胞迁移，从而促进肿瘤转移，导致预后不良。
[0003]WNT7A对预后不良的影响可能涉及多个生物学过程机制和分子机制，包括促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，调节干细胞特性和上皮
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间充质转化，并影响肿瘤微环境和致癌途径等方面。在上述机制中，WNT7A通常会与其他信号通路和蛋白质相互作用，形成复杂的信号网络。现有研究显示，WNT7A是WNT通路家族成员之一，这个通路在人类发育和多种生理病理过程中都扮演着重要角色，被广泛认为是人体内细胞信号传导和基因表达的重要调节机制。其中作为WNT通路的重要通路之一的WNT/β
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catenin通路是WNT7A参与生物活动的主要通路。WNT/β
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catenin通路是一种广泛参与细胞生长、分化和凋亡等多种生物学过程的重要信号传导通路。该通路通过构成复合物的WNT受体和Frizzled(FZD)受体相互作用来启动，并通过调节β
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catenin的稳定性和核内转位来实现其生物学效应。并且，WNT/β
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catenin通路的过度激活，会促进癌细胞增殖和转移。总之，WNT/β
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catenin通路可以通过调节多个细胞周期和凋亡相关基因的表达，影响肿瘤细胞的增殖和生存，例如，MYC和CCND1等基因是WNT/β
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catenin通路下游目标基因之一，它们的高表达与恶性肿瘤的发生和发展密切相关。除此之外，WNT/β
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catenin通路也可以影响肿瘤干细胞的特性，肿瘤干细胞具有促进肿瘤增殖、转移和耐药等能力，该通路通过调节IL
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6、Notch、Hedgehog等细胞因子的表达，促进了肿瘤干细胞的自我更新和增殖。
[0004]综上所述，WNT7A是一种已经被确定为具有癌症预后不良作用的基因。高表达的WNT7A在多种癌症中能够刺激细胞增殖、转移和侵袭，从而对肿瘤发展起到促进作用。然而，目前还没有针对WNT7A的临床转化研究，这使得医疗人员难以使用更加直接、精准的方法治疗相关癌症。为达到抑制WNT7A基因活性的目的，目前可以选择siRNA和shRNA等RNA干扰技术，特异性地抑制WNT7A的表达水平，从而有效地抑制细胞增殖和侵袭等生物学过程。但上述方法具有局限性，例如专一性低、剂量效应有限以及不适宜制作成药物等。另外，还可以选择WNT7A特异性单克隆抗体，其通过靶向WNT7A蛋白质或其相互作用蛋白，这些抗体药物
可以有效地抑制WNT信号通路的激活，进而达到抑制肿瘤生长和转移的目的；然而，由于抗体药物的生产成本较高，并且需要注射剂量较大，WNT7A特异性单克隆抗体的使用受到了一定限制。
[0005]除上述两种RNA干扰技术以外，随着现代计算机技术的发展，研究人员还可以通过计算化学、分子对接等多种方法，筛选可以靶向特异性抑制目标基因的小分子化合物。而且，小分子化合物具有疗效稳定，使用便捷，成本低廉的优势。因此，开发或者挖掘一种可以靶向抑制WNT7A基因的小分子化合物是有必要的。

技术实现思路

[0006]针对以上问题，本专利技术目的之一在于提供一种可以靶向抑制WNT7A基因的小分子化合物1365
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0109(下述式I所示化合物)，其可以应用于制备抑制WNT7A基因活性的制剂中。该小分子化合物是先通过计算化学和分子对接的方式进行第一轮筛选，然后通过体外体内试验进一步筛选得到。
[0007]为了达到上述目的，本专利技术可以采用以下技术方案：
[0008]本专利技术一方面提供一种化合物或其盐在制备抑制WNT7A基因活性的制剂中的应用，化合物结构式如式I所示，
[0009][0010]本专利技术另一方面提供一种化合物或其盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用，化合物结构式如式I所示，
[0011][0012]本专利技术有益效果至少包括：
[0013](1)式I所示化合物可以有效抑制WNT7A基因活性。
[0014](2)式I所示化合物可以有效抑制肿瘤的生长和扩散，较对照组，肿瘤生长更加缓
慢、肿瘤更小，同时重量更轻、生存周期明显延长。
[0015](3)式I所示化合物在体内和体外均表现出较好的药物安全性，对于正常细胞的毒性较低，且在细胞和体内水平上都没有引起明显的副作用。
附图说明
[0016]图1为高WNT7A表达水平的人乳腺癌组织样本图；
[0017]图2为低WNT7A表达水平的人乳腺癌组织样本图；
[0018]图3为癌组织样本中不同WNT7A表达水平的乳腺癌患者总体生存率(overallsurvivial,OS)比较图；
[0019]图4为使用shWNT7A
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EO771皮下原位成瘤后肿瘤生长情况实物图；
[0020]图5为使用shWNT7A
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EO771皮下原位成瘤后肿瘤生长时间
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体积曲线图；
[0021]图6为shWNT7A
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EO771组肿瘤体积情况图；
[0022]图7为shWNT7A
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EO771组小鼠肿瘤重量情况图；
[0023]图8为WNT7A蛋白的活性口袋示意图；
[0024]图9为5286670小分子化合物作用2D图；
[0025]图10为5683035小分子化合物作用2D图；
[0026]图11为5180332小分子化合物作用2D图；
[0027]图12为5673999小分子化合物作用2D图；
[0028]图13为5283766小分子化合物作用2D图；
[0029]图14为7954
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4074小分子化合物作用2D图；
[0030]图15为F067
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1148小分子化合物作用2D图；
[0031]图16本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物或其盐在制备抑制WNT7A基因活性的制剂中的应用，化合物结构式如式I所示，2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，制剂的剂型包括片剂、粉剂、液体剂、悬浮剂或凝胶剂。3.化合物或其盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用，化合物结构式如式I所示，4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，应用包括：化合物或其盐在制备用于抑制WNT7A基因活性的药物中的应用。5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：任国胜，李洪忠，王品，孙嘉政，
申请(专利权)人：重庆医科大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：