一种用于抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1的药物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1的药物，属于医药生物技术领域。本发明专利技术将式I所示结构的化合物用于制备硬脂酰辅酶A去饱和酶1的抑制剂，能够靶向肝脏

【技术实现步骤摘要】
一种用于抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1的药物


[0001]本专利技术属于医药生物
，涉及一种用于抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1的药物。

技术介绍

[0002]硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)自被发现以来，一直是研究脂类代谢中的焦点。SCD1通过催化饱和脂肪酸(SFA)转化为单不饱和脂肪酸(MUFA)，维持脂质中MUFA和SFA组成的平衡。SCD在脂肪组织和肝脏中大量表达，是脂肪代谢和体重控制的关键因素。SCD1的基因缺失已被证明可以导致肝脏胆固醇酯和甘油三酯合成缺陷，抵抗肥胖，并减少啮齿类动物的肝脏脂肪变性。SCD1缺乏还可以改善葡萄糖耐量，这可能是由于肝脏、脂肪组织和骨骼肌对胰岛素的敏感性增强所致。此外，血浆极低密度脂蛋白18：1/18：0的比例与人类肝脏SCD1的表达密切相关。根据这些发现，SCD1被认为是治疗非酒精性脂肪肝和代谢性疾病新的潜在靶点。
[0003]肝脏
‑
脂肪轴有助于非酒精性脂肪肝的发生发展。脂肪组织作为能量缓冲器官，可以储存和释放甘油三酯和脂肪酸。脂肪储存功能的紊乱可能导致过量的脂肪酸流入肝脏，导致肝脏脂肪变性。临床研究发现非酒精性脂肪肝患者脂肪分化程度与肝脂肪变性的程度直接相关。鉴于肝脏
‑
脂肪轴有助于非酒精性脂肪肝的发展，靶向该轴可能有助于改善非酒精性脂肪肝状况并减缓其进展。然而到目前为止，还没有针对非酒精性脂肪肝中肝脏
‑
脂肪轴的SCD1特异性抑制剂。因此，靶向肝脏
‑
脂肪轴SCD1抑制剂的开发对于抑制单不饱和脂肪酸的生物合成，进而改善非酒精性脂肪肝的发生、发展有着重要的意义。

技术实现思路

[0004]为了解决上述问题，本专利技术发现下述式I所示结构的化合物具有抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1的作用，能够抑制饱和脂肪酸去饱和酶的活性，在调节脂肪酸组成中发挥作用。基于此，本专利技术并将其应用于制备用于抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1的药物中，为治疗SCD1类药物靶标的疾病提供一种有效的新手段、新途径。
[0005]本专利技术提供了如下方案：
[0006]式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1的药物中的应用。
[0007][0008]其中，R为一取代至三取代，选自：H、卤素(F、Cl、Br)、C1
‑
4烷基、C1
‑
4烷氧基。
[0009]在本专利技术的一种实施方式中，式I所示结构的化合物具体可选：
[0010][0011]在本专利技术的一种实施方式中，所述药学上可接受的盐包括无机盐或有机盐；其中，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。
[0012]在本专利技术的一种实施方式中，所述药物的剂型可选用传统剂型，包括汤剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、酒剂、糖浆剂、浸膏剂、锭剂、棒剂、栓剂、曲剂、炙剂等；还包括现代剂型，例如片剂、冲剂、袋泡剂、口服液剂、胶囊剂、滴丸剂、合剂、酊剂、气雾剂、膜剂、针剂、注射剂等。
[0013]在本专利技术的一种实施方式中，所述药物还含有药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等。
[0014]在本专利技术的一种实施方式中，所述药物还含有载体，所述载体包括微囊、微球、纳米粒和脂质体。
[0015]本专利技术的第二个目的是提供上述式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备或开发治疗脂肪酸代谢类疾病的药物中的应用。
[0016]在本专利技术的一种实施方式中，所述脂肪酸代谢类疾病选自肥胖症、非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗、高脂血症、原发性肥胖、心脑血管疾病、动脉粥样硬化和糖尿病。
[0017]在本专利技术的一种实施方式中，所述应用中，式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐用作硬脂酰辅酶A去饱和酶1抑制剂。
[0018]本专利技术的有益效果：
[0019]式I所示结构的化合物用于制备硬脂酰辅酶A去饱和酶1的抑制剂，能够靶向肝脏
‑
脂肪轴，抑制SCD1的活性，是一种新型的SCD1抑制剂。SCD1作为脂质代谢的关键酶，参与非酒精性脂肪肝等代谢综合症的发生发展。SCD1在催化饱和脂肪酸形成单不饱和脂肪酸，调节甘油三酯合成等方面具有重要作用，有望成为非酒精性脂肪肝的靶点。因此，本专利技术硬脂酰辅酶A去饱和酶1的抑制剂对肝脏
‑
脂肪轴的SCD1酶活性抑制效果明显，能够有效抑制单不饱和脂肪酸的生成，降低甘油三酯合成，改善肝脏脂肪变性，发挥对非酒精性脂肪肝的治疗作用，具有重要的临床应用前景。
[0020]本专利技术硬脂酰辅酶A去饱和酶1的抑制剂能够调节细胞内饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的组成和比例，可用于治疗脂肪酸代谢相关疾病。
[0021]因此，式I所示结构的化合物是一种重要的非酒精性脂肪肝治疗前景药物，为非酒精性脂肪肝和脂肪酸代谢疾病提供了一种新的治疗途径。
附图说明
[0022]图1为化合物1、化合物2、化合物3和化合物4对小鼠骨髓基质细胞OP9中SCD1酶活性的影响；
[0023]图2为化合物1、化合物2、化合物3和化合物4对小鼠正常肝细胞AML12中SCD1酶活性的影响；
[0024]图3为化合物1、化合物2、化合物3和化合物4对小鼠骨髓基质细胞OP9脂肪分化的影响；
[0025]图4为化合物1、化合物2、化合物3和化合物4对小鼠正常肝细胞AML12的脂质生成的影响；
[0026]图5化合物4和SCD1抑制剂A939572对小鼠骨髓基质细胞OP9脂肪分化的影响；
[0027]图6化合物4和SCD1抑制剂A939572对小鼠正常肝细胞AML12的脂质生成的影响；
[0028]图7化合物4对非酒精性脂肪肝模型小鼠的影响。
具体实施方式
[0029]实施例1化合物的制备
[0030]化合物1的合成：
[0031][0032]向100mL单口瓶中加入2
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑7‑
(2
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
乙氧基)咪唑并[2,1
‑
b]‑
[1,3]苯并噻唑(2.67g，6.78mmol)，5
‑
叔丁基异噁唑
‑3‑
基氨基甲酸苯酯(1.94g，7.4.5mmol)，DMAP(0.05g，0.44mmol)和DCM(26g)。开始搅拌，加入三乙胺(0.1g，1.02mmol)，加入的DCM(0.5g)。40℃回流并搅拌至少20小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1的药物中的应用，其中，R为一取代至三取代，选自：H、卤素、C1
‑
4烷基、C1
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4烷氧基。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式I所示结构的化合物具体为：3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括无机盐或有机盐；其中，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为传统剂型，包括汤剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、酒剂、糖浆剂、浸膏剂、锭剂、棒剂、栓剂、曲剂、炙剂。5.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱升龙，王威，陈永泉，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：