用于癌症治疗的KAT6抑制剂方法及组合技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的方法及组合疗法，其通过向有此需要的患者给药KAT6抑制剂来进行。进行。进行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Cancer.1998年7月；22(3):186
‑
99)。具有KAT6A扩增的乳腺癌细胞系过表达KAT6A，暗示KAT6A为推定的乳腺癌易感基因。Turner
‑
Ivey等人利用基因体规模的shRNA筛选策略，将KAT6A鉴别为具有KAT6A过表达的8p11扩增乳腺癌细胞系中的显著依从物(Turner
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Ivey B等人，KAT6A,a chromatin modifier from the 8p11
‑
p12 amplicon is a candidate oncogene in luminal breast cancer.Neoplasia.2014年8月；16(8):644
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55)。Yu等人随后在8p11扩增的乳腺癌细胞中证实KAT6A定位于雌激素受体启动子，且shRNA介导的KAT6A敲低降低了ERα的ESR1 mRNA及蛋白质水平(Yu,L.等人，Identification of MYST3 as a novel epigenetic activator of ERαfrequently amplified in breast cancer.Oncogene 2017,36,2910
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2918)。此外，其证明，8p11扩增乳腺癌细胞中由KAT6A耗尽导致的生长缺陷可通过ESR1的再表达得到部分挽救。这些发现指示KAT6A在ER+乳腺癌细胞生长所需的ERα基因调节中的重要作用。
[0005]染色体8p11
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12扩增及KAT6A过表达存在于另外的肿瘤类型中，包括卵巢癌、子宫颈癌、肺腺癌、结肠及直肠腺癌以及髓母细胞瘤(Zack TI等人，Pan
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cancer patterns of somatic copy number alteration.Nat Genet 2013 45:1134
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1140；Northcott PA等人，Multiple recurrent genetic events converge on control of histone lysine methylation in medulloblastoma.Nat Genet 2009 41:465
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472)。已确定包括前列腺癌在内的另外的KAT6A肿瘤依赖性(Yu C人，High
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throughput identification of genotype
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specific cancer vulnerabilities in mixtures of barcoded tumor cell lines.Nat Biotechnol.2016；Meyers RM等人，Computational correction of copy number effect improves specificity of CRISPR
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Cas9 essentiality screens in cancer cells.Nat Genet.2017；及Tsherniak A等人，Defining a cancer dependency map.Cell.2017)。总之，这些数据证实在其他肿瘤类型中靶向KAT6A的更广治疗机会。
[0006]除了由组蛋白乙酰转移酶(HAT)结构域介导的催化功能外，KAT6A蛋白质亦包括另外的结构域，诸如PHD结构域、酸性结构域及富含丝氨酸/甲硫氨酸的结构域。已报导与其催化活性无关的基因表达的KAT6A调节(Kitabayashi,I.等人，Activation of AML1 mediated transcription by MOZ and inhibition by the MOZ
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CBP fusion protein.EMBO J.2001,20(24):7184
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7196)。使用RNA干扰敲低KAT6A蛋白质水平，证实ER+乳腺癌细胞对KAT6A的依赖性(Turner
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Ivey B.等人及Yu,L.等人)。然而，尚不清楚ERα表达及ER+乳腺癌细胞增殖对KAT6A催化活性的需要。莫纳什大学(Monash University)的研究者在文献中报导了两种先进的KAT6A/6B抑制剂，可有效杀死MYC驱动的淋巴瘤细胞，表明KAT6A/6B酶活性是此类癌症增殖所必需(Kitabayashi,I.等人)。然而，发现该两种报导的KAT6A/6B抑制剂因其化学结构中存在的关键药效团(酰基磺酰基酰肼部分)而具有高人类肝微粒体清除率、强DDI潜力及酸不稳定性。迄今为止，文献中尚未报导KAT6A/6B酶促抑制剂在治疗实体瘤(包括HR+乳腺癌及AR+前列腺癌)方面有效。目前亦尚无已知的KAT6A/6B催化抑制剂在人类临床试验中进行测试。
[0007]化合物N
′‑
(4
‑
氟
‑5‑
甲基
‑
[1,1
′‑
联苯]‑3‑
羰基)苯磺酰肼(在本文中亦称为“化合物A”)是KAT6A抑制剂，其具有以下结构：
[0008][0009]化合物A及其药学上可接受的盐公开于国际公开案第WO 2016/198507号中，该国际公开案的内容以其全文援引加入本文中。
[0010]化合物N
′‑
(5
‑
氯
‑4‑
氟
‑
[1,1
′‑
联苯]‑3‑
羰基)苯磺酰肼(在本文中亦称为“化合物B”)是KAT6A抑制剂，其具有以下结构：
[0011][0012]化合物B及其药学上可接受的盐公开于国际公开案第WO 2016/198507号中，该国际公开案的内容以其全文援引加入本文中。
[0013]化合物2,6
‑
二甲氧基
‑
N
‑
{4
‑
甲氧基
‑6‑
[(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基]‑
1,2
‑
苯并噁唑
‑3‑
基}苯
‑1‑
磺酰胺(在本文中亦称为“化合物C”)是KAT6组蛋白乙酰转移酶KAT6A及KAT6B的强效及选择性催化抑制剂，其具有以下结构：
[0014][0015]化合物C及其药学上可接受的盐公开于美国专利申请案序列号16/902,515中，该专利申请案的内容以其全文援引加入本文中。
[0016]化合物2
‑
氟
‑
N
′‑
(3
‑
氟
‑5‑
(吡啶
‑2‑
基)苯甲酰基)苯磺酰肼(在本文中亦称为“化合物D”)是KAT6A抑制剂，其具有以下结构：
[0017][0018]化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药一定量的赖氨酸乙酰转移酶6(KAT6)抑制剂，及a)一定量的周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)抑制剂；或b)一定量的抗雌激素；或c)一定量的CDK4抑制剂及一定量的抗雌激素；其中所述量一起在治疗癌症方面治疗有效。2.克服对内分泌疗法的临床耐药性的方法，其包括向有此需要的患者给药一定量的KAT6抑制剂及任选存在的一定量的CDK4抑制剂，其中所述量一起在克服对内分泌疗法的临床耐药性方面治疗有效。3.如权利要求2所述的方法，其中所述内分泌疗法用于治疗癌症。4.如权利要求1或权利要求3所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述KAT6抑制剂是KAT6A抑制剂。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述KAT6抑制剂是2,6二甲氧基
‑
N
‑
{4
‑
甲氧基
‑6‑
[(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基]
‑
1,2
‑
苯并噁唑
‑3‑
基}苯
‑1‑
磺酰胺或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述KAT6抑制剂是2
‑
甲氧基
‑
N
‑
{4
‑
甲氧基
‑6‑
[(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基]
‑
1,2
‑
苯并噁唑
‑3‑
基}苯
‑1‑
磺酰胺或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述CDK4抑制剂是CDK4选择性抑制剂或CDK4/6抑制剂。9.如权利要求8所述的方法，其中所述CDK4抑制剂是CDK4选择性抑制剂。10.如权利要求9所述的方法，其中所述CDK4选择性抑制剂是1,5
‑
脱水
‑3‑
({5
‑
氯
‑4‑
[4
‑
氟
‑2‑
(2
‑
羟基丙
‑2‑
基)
‑1‑
(丙
‑2‑
基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
基]嘧啶
‑
2基}氨基)
‑
2,3
‑
二脱氧
‑
D
‑
苏式
‑
戊五醇或其药学上可接受的盐。11.如权利要求8所述的方法，其中所述CDK4抑制剂是CDK4/6抑制剂。12.如权利要求11所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西尼、瑞博西尼或帕博西尼或其药学上可接受的盐。13.如权利要求12所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼或其药学上可接受的盐。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述抗雌激素是氟维司群或来曲唑。15.如权利要求14所述的方法，其中所述抗雌激素是氟维司群。16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述患者是人类。17.赖氨酸乙酰转移酶6(KAT6)抑制剂，其用于治疗癌症的方法，所述方法进一步包括给药：a)周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)抑制剂；或b)抗雌激素；或c)CDK4抑制剂及抗雌激素。18.赖氨酸乙酰转移酶6(KAT6)抑制剂，其用于克服对内分泌疗法的临床耐药性的方法，所述方法任选地进一步包括给药CDK4抑制剂。19.赖氨酸乙酰转移酶6(KAT6)抑制剂在制备用于与以下各...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：CTXT私人有限公司，
类型：发明
国别省市：