用于治疗癌症、阿尔茨海默病、血色沉着病和其它病症的金属酶抑制剂制造技术

药物化合物具有抗炎活性，并且在一些方面可以起到用于对金属蛋白进行有益调节的金属酶抑制剂的作用。药物组合物可以包含治疗有效量的化合物和药学上可接受的媒剂。所述药物组合物可以用于治疗与慢性炎症和/或金属酶失调相关的病症，所述病症包含血色沉着病、如乳腺癌等癌症或如阿尔茨海默病等神经退行性疾病。癌等癌症或如阿尔茨海默病等神经退行性疾病。癌等癌症或如阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症、阿尔茨海默病、血色沉着病和其它病症的金属酶抑制剂
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求于2020年10月16日提交的美国申请第63/092,594号的优先权，所述美国申请的公开内容特此通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]金属蛋白在体内发挥多种功能，所述功能的实例包含调节血液pH、促进基质降解和调节DNA转录。金属酶失调会导致多种疾病状态，所述疾病状态的实例包含癌症、心脏病、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和血色沉着病。金属酶抑制因此为各种治疗性治疗呈现了有前途的靶标。
[0004]常规金属酶抑制剂通常是并入金属结合基团(MBG)以配位活性位点金属离子的小分子。MBG通过连接子连接到类似药物的“骨架”基团上。异羟肟酸是金属酶抑制剂最常见的MBG，随后是羧酸、硫醇和膦酸酯。
[0005]对于癌症(如乳腺癌)和其它与金属酶失调相关的病症(如血色沉着病和阿尔茨海默病)，仍然需要替代性金属酶抑制剂和治疗性治疗。

技术实现思路

[0006]根据一方面，一种化合物具有以下结构：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
[0009]在另一方面，一种药物组合物包括治疗有效量的以上描绘的化合物和用于所述化合物的药学上可接受的媒剂。
[0010]在另一方面，一种治疗与慢性炎症相关的病症的方法包括将药物组合物施用于有需要的个体。
[0011]在又另一方面，一种治疗与金属酶失调相关的病症的方法包括将药物组合物施用于有需要的个体。在一些方面，所述病症是癌症，如乳腺癌。在其它方面，所述病症是血色沉着病。在又其它方面，所述病症是神经退行性病症，如阿尔茨海默病。
[0012]本文还描述了各种其它药物化合物、药物组合物和相关的治疗方法。
附图说明
[0013]参考以下图描述非限制性且非详尽的实施例，其中除非另外指定，否则相似附图标号贯穿各图指相似部分。
[0014]图1是根据本公开的一方面的合成制备的化合物的核磁共振(NMR)谱。
[0015]图2是NMR谱如图1所示的化合物的质谱。
[0016]图3是NMR谱如图1所示的化合物的高效液相色谱(HPLC)。
[0017]图4是NMR谱如图1所示的化合物的Diversity PLUS面板曲线图。
[0018]图5展示了TNF
‑
α转化酶(TACE)，即需要Zn
2+
并将TNF
‑
α、IL
‑
6和IL
‑
17切割成其可溶性形式的金属蛋白酶。
[0019]图6展示了在暴露于胰岛素的细胞中通过胰岛素受体(InsR)激活的磷酸肌醇3
‑
激酶(PI3K)；Cu
2+
和Zn
2+
(未展示)刺激PI3K以及Ser/Thr激酶Akt的PI3K依赖性激活。
具体实施方式
[0020]在一些方面，本文公开的药物化合物可以起到金属酶抑制剂的作用。虽然不想被理论束缚，但据信，所述化合物可以有益地调节金属蛋白和/或抑制金属酶，以治疗与内源性金属酶的过度表达、增强的激活或失调相关的病症。广泛地说，所述化合物可以与一或多种金属酶靶标相互作用，如陈(Chen)等人,用于治疗干预的靶向金属酶(Targeting Metalloenzymes for Therapeutic Intervention),化学评论(Chem Rev.)2019年1月23日；119(2):1323
–
1455,doi:10.1021/acs.chemrev.8b00201中所描述的，所述文献的公开内容特此通过引用并入。锌酶作为锌金属蛋白的一部分，在此领域占有举足轻重的地位。
[0021]锌是生命中必不可少的过渡金属离子和微量营养素，并且是300多种酶活性所必需的。锌在细胞中的浓度相当高，几乎与ATP的浓度一样高。在生物学中，锌是第二常见的金属，并且是已知的唯一存在于所有六类酶中的金属。锌是金属蛋白的主要金属辅因子，并且含锌蛋白(高达3,000种)是金属蛋白中最大的一类，占所有金属蛋白的四分之一至一半。锌金属蛋白与许多重要的生物学功能有关，所述生物学功能包含细胞增殖和分化、RNA和DNA合成、细胞结构/膜稳定以及氧化还原调节和细胞凋亡。越来越多的证据表明，锌金属蛋白在从癌症到感染等多种人类疾病的病理生理学和发病机制中发挥着基础作用。参见候(Hou)等人,“药物化学中的锌酶(Zinc enzymes in medicinal chemistry)”,欧洲医学化学杂志(Euro.J.of Med.Chem.)226(2021)113877。
[0022]锌也是参与大脑功能的最普遍和最重要的元素之一，并且其在生理和病理生理过程中都发挥着作用。含有“游离离子锌”(Zn
2+
)的神经元存在于大脑的各个区域，包含皮层、杏仁核、嗅球和海马神经元，所述神经元似乎是大脑中锌浓度最高的神经元。锌作为各种酶(如DNA和RNA聚合酶、组蛋白脱乙酰酶和DNA连接酶)的结构、调节和催化辅因子与酶、蛋白质和信号转录因子的生物活性，以及各种稳态机制的维持有关。锌对细胞生长和基因组稳定性也很重要。参见蔡(Choi)等人,“大脑中的锌：朋友还是敌人？(Zinc in the Brain:Friend or Foe？)”国际分子科学杂志(Int.J.Mol.Sci)2020,21,8941；doi:10.3390/ijms21238941。
[0023]本文公开的药物化合物具有抗炎活性。例如，化合物可以具有抗炎活性，所述抗炎活性能够降低炎症诱导分子的水平。虽然不想被理论束缚，但据信，所公开的化合物可以具有抗炎活性，所述抗炎活性能够降低物质P(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、谷氨酸盐或其组合的水平。化合物可以具有抗炎活性，所述抗炎活性能够将从感觉神经元释放的SP、CGRP、谷氨酸盐或其组合的水平降低例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少
30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。
[0024]前列腺素介导局部炎性应答，并且通过对前列腺素受体的作用参与所有炎性功能，并介导炎性信号传导，所述信号传导包含趋化性(巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、血管舒张和痛觉过敏。然而，PG介导的炎性应答是自我限制的(自然治愈型)。主要的分解因子是称为15dPGJ2的前列腺素，所述前列腺素是过氧化物酶体增殖物激活物受体
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γ(PPAR
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γ)信号传导的内源性激动剂。PPAR
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γ信号传导通路1)诱导巨噬细胞M1细胞的凋亡，由此降低Th1促炎细胞因子的水平，并且2)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有选自由以下组成的群组的结构：1.一种化合物，其具有选自由以下组成的群组的结构：或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。2.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和用于所述化合物的药学上可接受的媒剂。3.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。5.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。6.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。7.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐、酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：米拉洛克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：