一种奥拉帕尼的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种奥拉帕尼的制备方法，属于药物合成技术领域，包括以下步骤：2

【技术实现步骤摘要】
一种奥拉帕尼的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，特别涉及一种奥拉帕尼的制备方法。

技术介绍

[0002]奥拉帕尼(Olaparib)，由阿斯利康公司(AstraZeneca，AZ)研发，是一种多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,可通过肿瘤DNA修复途径缺陷优先杀死癌细胞,为抑制肿瘤的口服一线用药。该药对铂类抗肿瘤药敏感的复发性卵巢癌的维持治疗及BRCA突变/HER
‑
2阴性转移性乳腺癌的治疗有着优势疗效。
[0003]奥拉帕尼的化学名为1
‑
(环丙甲酰基)
‑4‑
[5
‑
[(3,4
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑1‑
酞嗪基)甲基]‑2‑
氟苯甲酰]哌嗪，结构式如下：
[0004][0005]现有技术制备奥拉帕尼合成路线中以2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酸为原料和哌嗪衍生物来制备的路线为主，已公开的主要路线有：
[0006]路线一：申请公布号为CN101528714A的中国专利技术专利公开的合成路线为：
[0007][0008]该专利通过化合物(Ⅰ)2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酸与过量的环丙甲酰基哌嗪发生缩合反应；通过后处理方式除去过量的环丙甲酰基哌嗪和缩合剂，通过精制得到奥拉帕尼。其原料环丙甲酰基哌嗪价格较贵，并且反应对该物料的纯度要求很高，市售环丙基哌嗪中往往含有杂质哌嗪，杂质哌嗪和化合物(Ⅰ)2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酸生成二聚杂质,直接影响奥拉帕尼的最终质量，提高了最终产品的精制难度。
[0009]路线二：公开号为CN1788000A的中国专利技术专利公开的合成路线为：
[0010][0011]该专利采用化合物(Ⅰ)2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酸在偶合剂(O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯)HBTU作用下与1
‑
(叔丁氧羰基)哌嗪缩合得化合物(
Ⅴ
),经三氟乙酸水解脱去Boc得化合物(Ⅲ),再与环丙基甲酰氯酰化得到化合物(Ⅳ)奥拉帕尼。
[0012]路线三：申请公布号为CN110790710A的中国专利技术专利公开的合成路线：
[0013][0014]该专利采用化合物(Ⅰ)2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酸为原料在草酰氯作用下生成化合物(
Ⅵ
)2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酰氯，继续和环丙甲酰基哌嗪反应生成化合物(Ⅳ)奥拉帕尼。该反应中使用到了刺激性原料草酰氯，并且化合物(
Ⅵ
)不易保存，必须快速进行下一步反应，对工业化生产操作增加了难度。

技术实现思路

[0015]本专利技术针对现有技术中存在的技术问题，提供一种奥拉帕尼的制备方法，避免使用酰氯类化合物、降低生产成本、提高反应收率和产品质量，更利于工业化生产。
[0016]本专利技术采用的技术方案是：一种奥拉帕尼的制备方法，合成路线如下：
[0017][0018]包括以下步骤：
[0019]步骤1：化合物(Ⅰ)2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酸和哌嗪在溶剂A中，加热条件下脱水，得到化合物(Ⅱ)：4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苄基)酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮；
[0020]步骤2：将化合物(Ⅱ)4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苄基)酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮溶于有机溶剂B中，在盐酸甲醇溶液条件下得到化合物(Ⅲ)：4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苄基)酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐；
[0021]步骤3：将化合物(Ⅲ)4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苄基)酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐，经缩合反应得到化合物(Ⅳ)：奥拉帕尼。
[0022]进一步的，步骤1具体为：2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酸和哌嗪在溶剂A条件下，加热至60
‑
110℃发生脱水反应，反应完毕，水洗过量哌嗪，反应液浓缩得到化合物(Ⅱ)：4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苄基)酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮，所得哌嗪水溶液回收套用。
[0023]进一步的，2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酸与哌嗪的投料摩尔比为1∶3～1∶10。投料摩尔比在此范围内，脱水反应最完全，收率最高，杂质较少。
[0024]进一步的，在步骤1中，溶剂A为甲苯、环己本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酸和哌嗪在溶剂A中，加热条件下脱水，得到4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苄基)酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮；步骤2：将4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苄基)酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮溶于有机溶剂B中，在盐酸甲醇溶液条件下得到4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苄基)酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐；步骤3：将4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苄基)酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐，经缩合反应得到奥拉帕尼。2.如权利要求1所述的一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤1具体为：2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酸和哌嗪在溶剂A条件下，加热至60
‑
110℃发生脱水反应，反应完毕，水洗过量哌嗪，反应液浓缩得到4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苄基)酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮。3.如权利要求1或2所述的一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，2
‑
氟
‑5‑
((8
‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张荣凯，李冲，田东奎，牛继如，魏顺新，于青柳，
申请(专利权)人：天津法莫西医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：