一种帕博西尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种帕博西尼中间体的制备方法。在本发明专利技术所述的制备方法中，以化合物I：2，4‑二氯嘧啶为起始原料，经环戊胺取代，与乙酰乙酸甲酯进行胺酯交换，再经三氟化硼乙醚催化关环得到目标化合物IV：2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2，3‑D]嘧啶基‑7‑酮。本发明专利技术设计的合成路线避免了钯催化剂的使用，整体反应条件温和，反应产率高，生产成本低，适用于产业化生产且绿色环保。

【技术实现步骤摘要】
一种帕博西尼中间体的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种帕博西尼中间体的制备方法。
技术介绍
帕博西尼(Palbociclib)是由美国辉瑞公司研发的高选择性细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，适用与来曲唑联用为有雌激素受体(ER)-阳性，人表皮生长因子受体(HER2)-阴性，晚期乳癌绝经后妇女的治疗。帕博西尼能够作用于细胞有丝分裂的关键节点，对癌细胞的疯狂增殖起到决定性的抑制作用。帕博西尼的化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，结构如下所示：目前文献报道的帕博西尼合成方法中，关键在于如何高效构建关键中间体母环分子：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶基-7-酮(化合物IV)，结构式如下所示：在专利CN108299422B、WO2008032157、WO2014128588中报道的帕博西尼中间体的合成路线如下：以5-溴-2，4-二氯嘧啶为原料，经环戊胺取代，在重金属钯催化下与巴豆酸发生Heck偶联反应，醋酸酐关环得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶基-7-酮。在化合物IV的合成路线中，使用了钯催化的Heck偶联反应，由于该偶联反应反应条件极其苛刻，一般均需要在无水无氧以及惰性气体保护下进行，且反应产物复杂，产品产率较低；另外该条路线所使用的钯催化剂，不仅具有一定的毒性而且价格昂贵，使得生产成本不易控制，总体不利于该中间体的产业化生产。
技术实现思路
为了解决传统帕博西尼中间体化合物IV合成路线中存在的缺陷，本专利技术提供一种新的帕博西尼中间体化合物IV的制备方法。本专利技术设计的合成路线避免了钯催化剂的使用，整体反应条件温和，反应产率高，生产成本低，适用于产业化生产且绿色环保。本专利技术具体的技术方案是：一种帕博西尼中间体的制备方法，合成路线如下：其中，BF3Et2O为三氟化硼乙醚，分子式BF3·C2H5OC2Hs，无色或暗褐色液体，在本专利技术所述的合成路线中为缩合反应的催化剂。本专利技术所述的制备方法中，以化合物I：2，4-二氯嘧啶为起始原料，经环戊胺取代，与乙酰乙酸甲酯进行胺酯交换，再经三氟化硼乙醚催化关环得到目标化合物IV：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶基-7-酮。具体包括如下步骤：(1)将化合物I：2，4-二氯嘧啶溶于溶剂A中，冷却体系至25℃以下，滴加环戊胺和碱A的混合溶液，滴加完毕后进行常温搅拌，通过HPLC检测反应是否完全，反应结束后加水淬灭，室温搅拌至有白色固体析出，过滤，用水洗涤并干燥得到化合物II：2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺；(2)将化合物II：2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺和乙酰乙酸甲酯加入到溶剂B中，再加入催化剂钛硅分子筛TS-1，加热搅拌回流该反应，接分水器回流分甲醇，通过HPLC检测反应是否完全，反应结束后加入乙酸乙酯稀释，过滤，浓缩，加入溶剂B打浆过滤，干燥得到化合物III：N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-环戊基-3-氧代丁酰胺；(3)将化合物III：N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-环戊基-3-氧代丁酰胺置于二氯甲烷中，冷却体系温度至25℃以下，滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后，搅拌加热回流反应，通过HPLC检测反应是否完全，反应结束后加入水淬灭，分液，水洗，干燥，过滤，浓缩得到目标化合物IV：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶基-7-酮。作为优选，所述步骤(1)中溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种；所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙烯基二胺，无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钠。作为优选，所述步骤(2)中的溶剂B为正庚烷、正己烷、环己烷、石油醚中的一种。作为优选，所述步骤(2)中化合物II：2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与乙酰乙酸甲酯的投料摩尔比为1∶2～1∶5，化合物II：2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与钛硅分子筛TS-1的质量比为5∶1～10∶1。作为优选，所述步骤(3)中，化合物III：N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-环戊基-3-氧代丁酰胺与三氟化硼乙醚的投料摩尔比为：1∶1～1∶2。作为优选，所述步骤(3)中，三氟化硼乙醚溶液在2-3小时内滴加到化合物III的二氯甲烷溶液中。作为优选，所述步骤(1)、步骤(3)中的体系冷却温度为0-5℃。与现有合成路线相比，本专利技术具有以下优点及效果：1、本专利技术以化合物I：2，4-二氯嘧啶起始原料，取代传统路线中的起始原料：5-溴-2，4-二氯嘧啶，在环戊胺取代反应中，反应副产物少，后处理简单，得到的产品纯度高；2、本专利技术通过将化合物II：2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与乙酰乙酸甲酯进行胺酯交换反应得到环化前体，与传统路线通过重金属钯催化下与巴豆酸发生Heck偶联反应相比，不仅反应条件温和、后处理简单、产品产率高，而且避免了重金属钯催化剂的使用，使得整体合成工艺的制备成本大幅降低；3、本专利技术使用三氟化硼乙醚作为环合催化剂，副产物少，工艺稳定；4、本专利技术所述的制备方法，路线设计合理，可操作性强，绿色环保，成本较低，极易工业化生产，具有较大的实施价值。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的详细说明，以下实施例是对本专利技术的解释而本专利技术并不局限于以下实施例。实施例1：1)化合物II的制备：化合物I：2，4-二氯嘧啶、环戊胺、三乙胺的物质量的比为＝1∶1∶1.2在10L四口瓶中加入(1490g，10.0mol)2，4-二氯嘧啶和3L乙醇，冰水浴控制温度不超过25℃，滴加(851g，9.99mol)环戊胺和(1215g，12.0mol)三乙胺的混合溶液，滴加完毕后常温搅拌1h。HPLC检测反应完毕后，加入水3L，室温搅拌1小时析出白色固体，过滤，用水洗涤，干燥得到化合物II：2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺1680g，产率：85.0％，MS：m/z199(M+H)+化合物II的氢谱表征：1HNMR(400MHz，CDCI3，δppm)：1.46-1.56(m，4H)，1.58-1.83(m，4H)，2.64(m，1H)，6.14(d，1H)，7.59(s，1H)，7.73(d，1H)。2)化合物III的制备：化合物II与乙酰乙酸甲酯的物质量的比为1∶2，化合物II与钛硅分子分子筛的质量比为9.89∶1。在10L四口瓶中加入化合物II(1978g，10.0mol)，(2322g，19.97mol)乙酰乙酸甲酯和2L正庚烷，再加入200g硅钛分子筛TS-1，加完搅拌加热回流，接分水器回流分甲醇，回流10h。HPLC检测反应完毕后，加入乙酸乙酯2L，过滤，浓缩，正庚烷打浆过滤，干燥得到化合物III：N-(2-氯嘧啶-4-基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，合成路线如下：



其中，BF3EtO2为三氟化硼乙醚；
具体包括如下步骤：(1)将化合物I：2，4-二氯嘧啶溶于溶剂A中，冷却至25℃以下，滴加环戊胺和碱A的混合溶液，滴加完毕后常温搅拌至反应结束，得到化合物II：2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺；
(2)将化合物II：2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺和乙酰乙酸甲酯加入到溶剂B中，再加入催化剂钛硅分子筛TS-1，搅拌加热回流反应至反应结束，得到化合物III：N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-环戊基-3-氧代丁酰胺；
(3)将化合物III：N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-环戊基-3-氧代丁酰胺置于二氯甲烷中，冷却体系温度至25℃以下，滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后，搅拌加热回流反应至反应结束，得到化合物IV：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶基-7-酮。


2.根据权利要求1所述的一种帕博西尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种；所述碱A为有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：田东奎，何磊，李国伟，
申请(专利权)人：天津法莫西医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12