一种恩格列净中间体杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，尤其涉及一种恩格列净中间体杂质：(S)‑3‑(2‑(2‑氯‑5‑碘苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备方法。在本发明专利技术所述恩格列净中间体杂质式VII所示化合物的制备方法中，以对氟硝基苯为起始原料，经S‑3‑羟基四氢呋喃取代，硝基还原，氨基保护，再经2‑氯‑5‑碘苯甲酸傅克酰基化，脱氨基保护，重氮化消除，再经还原得到式VII所示化合物(S)‑3‑(2‑(2‑氯‑5‑碘苄基)苯氧基)四氢呋喃。本发明专利技术所述的制备方法选择性高，原料廉价易得，避免了传统合成路线选择性差、分离难度大等困难，操作简单。

【技术实现步骤摘要】
一种恩格列净中间体杂质的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，尤其涉及一种恩格列净中间体杂质：(S)-3-(2-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备方法。
技术介绍
恩格列净是由德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)和礼来公司(EliLillyCompany)联合研发的一种选择性2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准用于治疗2型糖尿病，其主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。恩格列净安全性良好，可以减少糖尿病患者的心血管事件风险以及肾病进展，是全球首个经大型心血管结局研究(EMPA-REGOUTCOME)证实能降低心血管死亡风险的2型糖尿病药物。其Empagliflozin/linagliptin的组合片剂，为首个SGLT-2抑制剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的复方降糖药物。在制备恩格列净过程中，(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述恩格列净中间体杂质的化学结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述恩格列净中间体杂质的化学结构式如下：



所述恩格列净中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：
(a)以对氟硝基苯和S-3-羟基四氢呋喃为起始原料合成式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃：



(b)将式I所示化合物中的硝基进行还原得到式II所示的化合物：(S)-3-(4-氨基苯氧基)四氢呋喃；



(c)将式II所示化合物中的氨基进行保护后与2-氯-5-碘苯甲酸进行傅克酰基化反应得到式IV所示的化合物，式IV中PG为氨基的保护基团；



(d)将式IV所示化合物进行脱保护后，在亚硝酸钠和盐酸或浓硫酸作用下发生重氮化反应，再与次磷酸发生消除反应后得到式VI所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮；



(e)将式VI所示化合物中的羰基进行还原得到式VII所示化合物(S)-3-(2-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃。


2.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)具体为：将对氟硝基苯和S-3-羟基四氢呋喃分别加入到有机溶剂中，待反应体系冷却至-25-25℃时加入强碱，并在室温下搅拌至反应结束，所述有机溶剂为DMF、四氢呋喃、1，4-二氧六环、DMSO或NMP中的一种。


3.根据权利要求2所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步...

【专利技术属性】
技术研发人员：田东奎，何磊，李国伟，
申请(专利权)人：天津法莫西医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12