一种Boc氨基酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，具体涉及一种Boc氨基酸的制备方法。具体技术方案为：(1)将一定量的某种氨基酸和强碱加入到去离子水中，搅拌后形成透明均一的溶液1，溶液的pH值不超过12；将Boc酸酐溶于与水能够形成两相体系的有机溶剂中形成溶液2；(2)将溶液1、2混合室温下强力搅拌反应，反应至一定程度后停止搅拌，向水相中补加强碱溶液，调节pH至近12，之后反复补加碱液直到总补加量接近原加碱量的摩尔数后，停止反应；(3)分离两相，向水相中加入2M的硫酸氢钾溶液，调节pH值1.5

【技术实现步骤摘要】
一种Boc氨基酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种Boc氨基酸的制备方法。

技术介绍

[0002]Boc氨基酸或氨基的保护在有机合成尤其是肽类合成中具有重要的意义，尤其是使用M树脂的固相合成，普遍使用Boc保护的氨基酸。常用的试剂Boc酸酐不溶于水，而氨基酸不溶于有机溶剂，所以在合成时，以往的方法，都是使用一些昂贵的或能与氨基起副反应的与水互溶的试剂，来使氨基酸和Boc酸酐在均相中发生反应。这样做的弊端至少有两个，其一是使用昂贵的有机溶剂，增加成本的同时，也增加后处理的难度，降低产率和收率；其二是均相反应无法对反应产生的酸进行中和，也会降低产率。为此，我们专利技术了一种新的Boc氨基酸的制备方法
‑
双相补偿法制备Boc氨基酸，避免了上述的均相法的两个弊端，同时使产率和收率大大增加，并极大地降低了生产成本，产品质量也得到极大地提升。

技术实现思路

[0003]针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种Boc氨基酸的制备方法。
[0004]为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：
[0005]本专利技术公开了一种Boc氨基酸的制备方法，包括以下步骤：
[0006](1)将氨基酸和强碱加入到去离子水中，搅拌后形成透明均一的溶液1；将Boc酸酐溶于与水能够形成两相体系的有机溶剂中形成溶液2；
[0007](2)将溶液1和溶液2在室温下强力搅拌反应，反应完成后停止搅拌，向反应溶液中补加强碱溶液，调节pH＝11～12，反应过程中调节3次；
[0008](3)停止反应后，溶液分成两相，将两相分开，用乙酸乙酯萃取水相，向水相中加入2M的硫酸氢钾溶液，将溶液的pH值调节到pH＝1.5～2，然后用等体积的有机溶剂萃取三次；合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，浓缩液加入石油醚，沉淀或结晶产物；
[0009](4)过滤步骤(3)中形成结晶或沉淀的溶液，并除去结晶或沉淀中残余的有机溶剂，得到晶体状或粉末状的Boc氨基酸产物。
[0010]优选的，步骤(2)中，溶液1和溶液2反应完成后，反应的溶液分成两相，向水相中补加氨基1/4～1/2摩尔数的强碱溶液，调节pH＝11～12，轻微搅拌后，继续强力搅拌使两相混合反应，3次调节完成后，直至水相的pH值趋于恒定，停止反应。
[0011]优选的，步骤(1)中，所述氨基酸的纯度为98％以上，所述有机溶剂为乙醚、异丙醚、二氯甲烷中的任意一种，步骤(1)和(2)中，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
[0012]优选的，步骤(1)中，所述氨基酸的氨基与强碱等摩尔数，所述氨基酸的氨基与Boc酸酐等摩尔数。
[0013]优选的，步骤(3)中，所述有机溶剂为乙醚或乙酸乙酯。
[0014]优选的，步骤(3)中，所述石油醚的沸程为30～60
°
，所述石油醚的加入体积是浓缩液的3～5倍。
[0015]本专利技术具备以下有益效果：
[0016](1)本专利技术使用两相反应，体系简单，后处理容易，降低了成本。同时，由于两相的原因，可在中途暂停反应，向水相中加入碱来补偿反应生成酸造成的pH值降低，增加可反应的氨基摩尔数，使反应完全，产率增加。
[0017](2)本专利技术所公开的方法中使用的原料和试剂价格低廉，室温的反应条件，极大地降低了生产成本，适于工业上大规模生产，可推动肽类及相关药物合成向前发展。
具体实施方式
[0018]下面将结合本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0019]若未特别指明，实施举例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
[0020]本专利技术公开了一种Boc氨基酸的制备方法，包括以下步骤：
[0021](1)将氨基酸(纯度为98％以上)和强碱加入到去离子水中，搅拌后形成透明均一的溶液1，氨基酸的氨基与强碱等摩尔数；另取Boc酸酐溶于与水能够形成两相体系的有机溶剂中形成溶液2，氨基酸的氨基与Boc酸酐等摩尔数；其中，所述有机溶剂为乙醚、异丙醚、二氯甲烷中的任意一种，优选为乙醚，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
[0022]氨基酸和Boc酸酐，不在均一的反应液中，Boc酸酐处在有机相中，氨基酸处在水相中，两者通过强力搅拌分散混合发生反应。
[0023](2)将溶液1和溶液2加入同一玻璃反应器(烧瓶)中，在室温下强力搅拌反应，反应一段时间后停止搅拌，反应器中的溶液分成两相，检查水相的pH值，如pH值在9～9.3区间，此时，向水相中加入氨基二分之一摩尔数的强碱溶液，轻微搅拌使反应产生的酸得到中和，然后继续强力搅拌使两相混合反应；若干时间后，停止搅拌，溶液分成两相，检查水相的pH值，如pH值在9～9.3区间，再向水相中加入氨基四分之一摩尔数的强碱溶液，轻微搅拌使反应中产生的酸得到中和，然后强力搅拌使两相混合反应；一段时间后，停止搅拌后，溶液分成两相，检查水相的pH值，如pH值在9～9.3区间，再向水相中加入氨基四分之一摩尔数的强碱溶液，然后强力搅拌使两相混合反应，直至水相的pH值趋于恒定(pH值在9以下)，停止反应。
[0024]需要说明的是：等摩尔数的氨基酸氨基组分和Boc酸酐反应一定时间后，由于反应生成了酸，使剩余的氨基组分不能有效的与Boc酸酐反应，因此需要补加一定的碱来中和反应产生的酸，这样才能提高产率，缩短反应时间。所说的一定时间是通过对水相pH值的监测，当水相的pH值达到pH＝9左右时，即可暂停搅拌，向水相中添加碱溶液。优选的是第一次添加二分之一氨基摩尔数的碱，第二次添加四分之一氨基摩尔数的碱，第三次添加氨基摩尔数四分之一的碱。
[0025]该步骤的反应过程中，搅拌的时间没有规定，主要是通过水相pH值决定是否加碱或继续反应。同时，碱的添加时机和添加量也是由水相的pH决定的。
[0026](3)停止反应后，溶液分成两相，用分液装置(分液漏斗)将两相分开，用乙酸乙酯
萃取水相，向水相中加入2M的硫酸氢钾溶液，将溶液的pH值调节到pH＝1.5～2，然后用等体积的有机溶剂萃取三次；合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，浓缩液加入石油醚，沉淀或结晶产物；其中，所述有机溶剂为乙醚或乙酸乙酯，所述石油醚的沸程为30～60
°
。
[0027]需要说明的是：为防止强酸分解产物Boc氨基酸，该步骤中用于调节pH值的酸不能是强酸，必须是硫酸氢钾这样强度的酸，优选的酸是硫酸氢钾。
[0028]调节完pH至pH＝2左右后，用于萃取产物的有机溶剂，对不同的极性侧链的氨基酸，溶剂不同。侧链为烷烃的Boc氨基酸，优选用乙醚萃取；侧链为极性如丝氨酸、苏氨酸，谷氨酰胺等的Boc氨基酸产物，优选使用乙酸乙酯来萃取。
[0029](4)过滤步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Boc氨基酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将氨基酸和强碱加入到去离子水中，搅拌后形成透明均一的溶液1；将Boc酸酐溶于与水能够形成两相体系的有机溶剂中形成溶液2；(2)将溶液1和溶液2在室温下强力搅拌反应，反应完成后停止搅拌，向反应溶液中补加强碱溶液，调节pH＝11～12，反应过程中调节3次；(3)停止反应后，溶液分成两相，将两相分开，用乙酸乙酯萃取水相，向水相中加入2M的硫酸氢钾溶液，将溶液的pH值调节到pH＝1.5～2，然后用等体积的有机溶剂萃取三次；合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，浓缩液加入石油醚，沉淀或结晶产物；(4)过滤步骤(3)中形成结晶或沉淀的溶液，并除去结晶或沉淀中残余的有机溶剂，得到晶体状或粉末状的Boc氨基酸产物。2.根据权利要求1所述的一种Boc氨基酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，溶液1和溶液2反应完成后，反应的溶液分成两相，向水相中...

【专利技术属性】
技术研发人员：李婷婷，何明磊，海华，贾惠钧，许喆，赵爽，
申请(专利权)人：大连民族大学，
类型：发明
国别省市：