化合物制造技术

本发明专利技术涉及用作NLRP3炎症小体产生抑制剂的新型化合物，其中这样的化合物如通过具有式(I)的化合物所定义，并且其中完整体R1、R2和R3在本说明书中被定义，并且其中这些化合物可以用作药剂，例如用于治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病或障碍。相关的疾病或障碍。相关的疾病或障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物


[0001]本专利技术涉及可用作NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体途径抑制剂的新型三嗪酮。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病和障碍的方法和含有它们的药剂，以及它们在由NLRP3介导的疾病和障碍中的用途。

技术介绍

[0002]炎症小体被认为是先天免疫系统的中枢信号传导枢纽，是多蛋白复合物，这些多蛋白复合物在多种病原体相关或危险相关分子模式(PAMP或DAMP)激活一组特定的细胞内模式识别受体(PRR)后组装。迄今为止，已经表明炎症小体可以由核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)以及含有脓素和HIN200结构域的蛋白质形成(Van Opdenbosch N和Lamkanfi M.Immunity[免疫力],2019年6月18日；50(6):1352
‑
1364)。NLRP3炎症小体在检测到环境晶体、污染物、宿主衍生的DAMP和蛋白质聚集体后组装(Tartey S和Kanneganti TD.Immunology[免疫学],2019年4月；156(4):329
‑
338)。与NLRP3接合的临床相关DAMP包括导致痛风和动脉粥样硬化的尿酸和胆固醇晶体、阿尔茨海默病中的具有神经毒性的淀粉样蛋白β原纤维和导致间皮瘤的石棉颗粒(Kelley等人,Int J Mol Sci[国际分子科学杂志],2019年7月6日；20(13))。此外，NLRP3被以下激活：感染因子，例如霍乱弧菌；真菌病原体，例如烟曲霉和白色念珠菌；腺病毒、甲型流感病毒和SARS
‑
CoV
‑
2(Tartey和Kanneganti,2019(参见上文)；Fung等人Emerg Microbes Infect[新现微生物感染],2020年3月14日；9(1):558
‑
570)。
[0003]虽然确切的NLRP3激活机制仍不清楚，但对于人类单核细胞，有人建议一步激活就足够了，而在小鼠中则是两步机制。鉴于触发因素众多，NLRP3炎症小体需要在转录和转录后水平进行附加调节(Yang Y等人,Cell Death Dis[细胞死亡与疾病],2019年2月12日；10(2):128)。
[0004]NLRP3蛋白由以下组成：N末端的脓素结构域，然后是核苷酸结合位点结构域(NBD)和位于C末端的富含亮氨酸的重复(LRR)基序(Sharif等人,Nature[自然],2019年6月；570(7761):338
‑
343)。在识别PAMP或DAMP后，NLRP3与衔接蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和蛋白酶半胱天冬酶
‑
1聚集形成功能性炎症小体。激活后，半胱天冬酶
‑
1酶原进行自体蛋白水解，从而切割焦孔素(gasdermin)D(Gsdmd)以产生N末端Gsdmd分子，其最终将导致质膜中的孔形成和细胞死亡的裂解形式，称为细胞焦亡。可替代地，半胱天冬酶
‑
1切割促炎细胞因子pro
‑
IL
‑
1β和pro
‑
IL
‑
18，以允许通过细胞焦亡释放其生物活性形式(Kelley等人,2019
‑
参见上文)。
[0005]NLRP3炎症小体或其下游介质的失调与以下范围内的多种病状相关：从免疫性/炎性疾病、自身免疫性/自身炎性疾病(冷吡啉相关周期性综合征(Miyamae T.Paediatr Drugs[儿科药物],2012年4月1日；14(2):109
‑
17)；镰状细胞病；系统性红斑狼疮(SLE))到肝脏障碍(例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肝病、病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝炎和
酒精性肝病)(Szabo G和Petrasek J.Nat Rev Gastroenterol Hepatol[自然综述胃肠病学和肝病学],2015年7月；12(7):387
‑
400)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)(Zhen Y和Zhang H.Front Immunol[免疫学前沿],2019年2月28日；10:276)。此外，炎性关节障碍(例如痛风、假痛风(软骨钙质沉着病)、关节病、骨关节炎和类风湿性关节炎(Vande Walle L等人,Nature[自然],2014年8月7日；512(7512):69
‑
73)与NLRP3相关联。此外，肾脏相关疾病(高草酸尿症(Knauf等人,Kidney Int[国际肾脏学],2013年11月；84(5):895
‑
901)、狼疮性肾炎、高血压肾病(Krishnan等人,Br J Pharmacol[英国药理学会杂志],2016年2月；173(4):752
‑
65)、血液透析相关炎症和糖尿病肾病(其是糖尿病(1型、2型和糖尿病)的肾脏相关并发症，也称为糖尿病肾疾病(Shahzad等人,Kidney Int[国际肾脏学],2015年1月；87(1):74
‑
84))与NLRP3炎症小体激活相关。报告将神经炎症相关障碍(例如脑感染、急性损伤、多发性硬化、阿尔茨海默病)和神经退行性疾病(帕金森病)的发生和进展与NLRP3炎症小体激活联系起来(Sarkar等人,NPJ Parkinsons Dis[NPJ帕金森病],2017年10月17日；3:30)。此外，心血管或代谢障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病变)、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭和高血压(Ridker等人,CANTOS试验组N Engl J Med[新英格兰医学杂志],2017年9月21日；377(12):1119
‑
1131；以及Toldo S和Abbate A.Nat Rev Cardiol[自然综述心脏病学],2018年4月；15(4):203
‑
214)最近与NLRP3相关联。此外，还描述了皮肤相关疾病(例如伤口愈合和疤痕形成；炎性皮肤病，例如痤疮、化脓性汗腺炎(Kelly等人,Br J Dermatol[英国皮肤病学杂志],2015年12月；173(6))。此外，呼吸系统病症与NLRP3炎症小体活性(例如哮喘、结节病、严重急性呼吸系统综合征(SARS)(Nieto
‑
Torres等人,Virology[病毒学],2015年11月；485:330
‑
9))以及年龄相关黄斑变性(Doyle等人,Nat Med[自然医学],2012年5月；18(5):791
‑
8)相关。描述了几种与NLRP3相关的癌症相关疾病/障碍(例如骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MOS)、骨髓纤维化、肺癌、结肠癌(Ridker等人,Lancet[柳叶刀],2017年10月21日；390(10105):1833
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1代表：(i)C3‑6环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自
‑
OH和
‑
C1‑3烷基的取代基取代；(ii)芳基或杂芳基，其各自任选地被1至3个独立地选自卤代、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑3烷基、
‑
C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷氧基的取代基取代；或(iii)杂环基，其任选地被1至3个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代；R2代表：(i)C1‑3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
‑
OH和
‑
OC1‑3烷基的取代基取代；(ii)C3‑6环烷基；(iii)C2‑4烯基，其任选地被
‑
OC1‑3烷基取代；或(iv)
‑
N(R
2a
)R
2b
；R
2a
和R
2b
各自代表氢或C1‑4烷基，或者R
2a
和R
2b
可以连接在一起形成3元至4元任选地被一个或多个氟原子取代的环；R3代表：(i)氢；(ii)卤代；(iii)C1‑4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
‑
OH和
‑
OC1‑3烷基的取代基取代；(iv)C2‑4烯基，其任选地被
‑
OC1‑3烷基取代；(v)C3‑6环烷基；或(vi)
‑
OC1‑3烷基，前提是：(i)当R3代表氢，R2代表甲基时，则R1不代表4
‑
甲基苯基；(ii)当R3代表氢，R2代表环己基时，则R1不代表2
‑
茚满基(在2位置处连接的2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚)。2.如权利要求1所述的化合物，其中：R3代表：(i)卤代；(ii)C1‑4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
‑
OH和
‑
OC1‑3烷基的取代基取代；(iii)C2‑4烯基，其任选地被
‑
OC1‑3烷基取代；(iv)C3‑6环烷基；或(v)
‑
OC1‑3烷基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1代表C3‑6环烷基，其任选地被一个或两个选自C1‑3烷基和
‑
OH的取代基取代。4.如权利要求3所述的化合物，其中R1代表：其中每个R
1a
代表一个或两个选自
‑
OH和C1‑3烷基的任选取代基。5.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1代表：(i)苯基；(ii)6元单环杂芳基基团；或(iii)9元或10元二环杂芳基基团，所有这些基团任选地被一个或两个选自卤代、
‑
OH、C1‑3烷基和
‑
OC1‑3烷基的取代基取代。6.如权利要求5所述的化合物，其中R1代表苯基或单环6元杂芳基基团：其中R
1b
代表一个或两个选自卤代、
‑
CH3、
‑
OH和
‑
OCH3的任选取代基，并且R
b
、R
c
、R
d
、R
e
和R
f
中的一个或两个代表氮杂原子(并且其他代表CH)。7.如权利要求5所述的化合物，其中R1代表9元或10元二环杂芳基基团，例如：其中R
1b
代表一个或两个选自卤代、
‑
OH和
‑
OCH3的任选取代基，该二环系统的每个环是芳香族的，R
g
代表N或C原子，并且R
h
、R
i
和R
j
中的任何一个或两个代表N并且其他代表C。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2代表：(i)C1‑3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
‑
OH和
‑
OC1‑2烷基的取代基取代；(ii)C3‑6环烷基；或(iii)C2‑4烯基，其任选地被
‑
OC1‑2烷基取代。9.如权利要求8所述的化合物，其中R2代表未取代的C1‑3烷基。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R3代表(i)氢；(ii)卤代；(iii)C1‑4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
‑
OH和
‑
OC1‑2烷基的取代基取代；(iv)C3‑6环烷基；或(v)
‑
OC1‑3烷基。11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3代表(i)氢；(ii)溴；(iii)C1‑3烷基，其任选地被一个或多个氟原子取代；(iv)环丙基；或(v)
‑
OC1‑2烷基。12.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1代表：(i)C3‑6环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤代、
‑
OH、
‑
C1‑3烷基(它本身任选地被一个或多个选自氟和
‑
OH的取代基取代)和
‑
OC1‑3烷基的取代基取代；(ii)芳基或杂芳基，其各自任选地被1至3个独立地选自卤代、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑3烷基、
‑
C1‑6烷基(例如
‑
C1‑3烷基)、...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：