血根碱在制备多黏菌素抗菌增敏剂中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域。公开了血根碱在制备多黏菌素抗菌增敏剂的应用。本发明专利技术包括血根碱与多黏菌素联合使用后，多黏菌素的体外抗菌活性显著增强。具体而言，盐酸血根碱在2μg/mL～32μg/mL浓度下，可以发挥对多黏菌素B的抗菌增敏作用，至少能将多黏菌素B的最低抑菌浓度减少至原来的1/4。浓度减少至原来的1/4。

【技术实现步骤摘要】
血根碱在制备多黏菌素抗菌增敏剂中的应用


[0001]本专利技术是关于血根碱在制备多黏菌素抗菌增敏剂的应用，属于医药


技术介绍

[0002]世界卫生组织的研究报告强调，抗生素治疗革兰氏阴性细菌感染是目前全球感染防控的重中之重
[1]。流行病学研究显示，全球范围内感染率最高的革兰氏阴性菌依次是肺炎克雷伯菌，大肠杆菌，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌
[2]，这也是WHO列出的新型抗生素研发优先病原体清单中优先级最高的几种病原体。因此，探索对以上细菌具有杀灭或者抑制作用的新型抗生素或抗生素联用方式对感染的防控至关重要。
[0003]使用两种或两种以上抗生素联合治疗，利用多种抗菌机制的协同作用，降低感染发展的风险和死亡率，是目前对抗革兰氏阴性菌感染的有效策略
[3]。多黏菌素B(Polymyxin B，PMB)对革兰氏阴性菌具有良好的杀菌作用，已有研究证实多黏菌素B主要作用于革兰氏阴性菌外膜(Outer membrane，OM)，其环形多肽部分的氨基与细菌外膜脂多糖的2价阳离子结合点产生静电相互作用，OM的完整性被破坏，多黏菌素B的脂肪酸部分得以穿透OM，导致细菌胞质内的小分子外逸，引起细胞功能障碍直至死亡
[4]。但多黏菌素B具有显著的肾毒性和神经毒性而限制其临床应用
[5]。然而，随着多药耐药阴性菌的增加，临床对多黏菌素B的应用需求急剧增加，因此，开发其联用制剂，增强抗感染效率的同时减少多黏菌素B的用量和不良反应势在必行。
[0004]血根碱(Sanguinarine，SA)是一种苯并菲啶异喹啉类生物碱，研究显示其在抗细菌和真菌感染、抗肿瘤和杀虫等方面均发挥一定作用
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9]。对7种革兰氏阴性菌进行联合抗菌作用测试，研究结果证实盐酸血根碱与多黏菌素B在体外合用，可以增强多黏菌素B对革兰氏阴性菌的杀菌作用，提高革兰氏阴性菌对多黏菌素B的体外敏感性。通过对其作用机制的初步研究，发现盐酸血根碱可协同多黏菌素B破坏OM，从而发挥增敏作用。
[0005]目前尚未有血根碱发挥对多黏菌素B的抗菌增敏作用的报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术解决的技术问题是提供血根碱及其药学上可接受的盐在制备多黏菌素抗菌增敏剂中的应用。
[0007]为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0008]本专利技术技术方案的第一方面是提供了如结构式(I)所示的一种天然产物及其药学上可接受的盐在制备多黏菌素抗菌增敏剂中的应用。
[0009][0010]上述应用中，所述天然生物碱为血根碱(Sanguinarine)，是罂粟科植物博落回(Macleaya cordata(Willd.)R.Br.)带根全草中提取的苯并菲啶类生物碱。
[0011]上述应用中，所述的多黏菌素为多黏菌素B。所述的抗菌为抗革兰氏阴性菌，具体包括：大肠杆菌标准株E.coli ATCC 25922、E.coli ATCC 11775、E.coli ATCC9637，大肠杆菌耐药株E.coli ATCC 35218，肺炎克雷伯杆菌K.pneumoniae ATCC700603，铜绿假单胞菌P.aeruginosa ATCC 27853以及鲍曼不动杆菌A.baumannii ATCC 19606。
[0012]上述应用中，盐酸血根碱的应用浓度为2μg/mL～32μg/mL，在此浓度下，盐酸血根碱能够与多黏菌素B发挥协同抗革兰氏阴性菌的作用，多黏菌素B的用量至少可以降低至单药用量的1/4。
[0013]本专利技术技术方案的第二方面是提供了一种药物组合物在制备多黏菌素抗菌增敏剂中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如下结构式所示的血根碱以及药学上可接受的载体或赋形剂：
[0014][0015]所述的多黏菌素为多黏菌素B。所述抗菌活性为抗革兰氏阴性菌活性，具体包括：大肠杆菌标准株E.coli ATCC 25922、E.coli ATCC 11775、E.coli ATCC 9637，大肠杆菌耐药株E.coli ATCC 35218，肺炎克雷伯杆菌K.pneumoniae ATCC700603，铜绿假单胞菌P.aeruginosa ATCC 27853以及鲍曼不动杆菌A.baumannii ATCC 19606。
附图说明
[0016]图1盐酸血根碱与多黏菌素B单用及联用后抗大肠杆菌标准株E.coli ATCC25922、E.coli ATCC 11775、E.coli ATCC 9637，大肠杆菌耐药株E.coli ATCC 35218，肺炎克雷伯杆菌K.pneumoniae ATCC 700603，铜绿假单胞菌P.aeruginosa ATCC27853以及鲍曼不动杆菌A.baumannii ATCC 19606的生长曲线
具体实施方式
[0017]本实验参照2021年美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)药物敏感标准实验方案进行。
[0018]实施例1：多黏菌素B和盐酸血根碱单独使用对上述革兰氏阴性菌株的MIC值
[0019]检测多黏菌素B与盐酸血根碱单独使用时，对大肠杆菌标准株E.coli ATCC25922、E.coli ATCC 11775、E.coli ATCC 9637，大肠杆菌耐药株E.coli ATCC 35218，肺炎克雷伯杆菌K.pneumoniae ATCC 700603，铜绿假单胞菌P.aeruginosa ATCC27853以及鲍曼不动杆菌A.baumannii ATCC 19606的最低抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration，MIC)的影响。
[0020]采用倍比稀释法，调整细菌浓度为1
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106CFU/mL，接种于96孔无菌培养板内，添加多黏菌素B/盐酸血根碱至含有细菌的培养孔内，并用左氧氟沙星(Levofloxacin)作为阳性对照药，依次倍比稀释(多黏菌素B终浓度为16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125μg/mL；盐酸血根碱终浓度为1024，512，256，128，64，32，16，8μg/mL；左氧氟沙星终浓度为8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.062μg/mL)，每组设置两个副孔，置于37℃培养箱孵育12h，读取阳性和阴性对照孔，阴性对照孔清亮，阳性对照孔混浊。药物对细菌的MIC为抑制细菌肉眼可见生长的最低药物浓度。此次实验结果表明，多黏菌素B和盐酸血根碱单独使用可以抑制细菌生长，并分别记录了其对大肠杆菌标准株E.coli ATCC 25922、E.coli ATCC 11775、E.coli ATCC 9637，大肠杆菌耐药株E.coli ATCC 35218，肺炎克雷伯杆菌K.pneumoniae ATCC 700603，铜绿假单胞菌P.aeruginosa ATCC 27853以及鲍曼不动杆菌A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.血根碱及其药学上可接受的盐在制备多黏菌素抗菌增敏剂的应用，其特征在于，所述的血根碱(Sanguinarine)为盐酸血根碱，结构如下：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的多黏菌素为多黏菌素B。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗菌活性为抗革兰氏阴性菌活性，具体包括：大肠杆菌标准株E.coli ATCC 25922、E.coli ATCC 11775、E.coli ATCC 9637，大肠杆菌耐药株E.coli ATCC 35218，肺炎克雷伯杆菌K.pneumoniae ATCC 700603，铜绿假单胞菌P.aeruginosa ATCC 27853以及鲍曼不动杆菌A.baumannii ATCC 19606。4.一种药物组合物在制备多黏菌素抗菌增敏剂中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如下结构式所示的血根碱以及药...

【专利技术属性】
技术研发人员：林媛，蒋建东，韩燕星，乔露瑶，张玉，张红娟，陈萤，迟湘胤，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：