用于预防和/或治疗肾纤维化的多肽化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗和/或预防肾纤维化的多肽化合物，该多肽化合物包括：Thr

【技术实现步骤摘要】
用于预防和/或治疗肾纤维化的多肽化合物


[0001]本专利技术属于生物化学
，具体地，涉及一种用于预防和/或治疗肾纤维化的多肽化合物。

技术介绍

[0002]纤维化的特征是毛细血管网络的丧失和纤维胶原蛋白、活化的肌成纤维细胞和炎症细胞的聚集。在肾纤维化中，小管上皮细胞(TECs)由于细胞死亡而丢失，其余细胞去分化，导致特征性上皮标记物表达减少，间质标记物表达增加(Kang HM,Ahn SH,Choi P,Ko YA,Han SH,Chinga F,Park AS,Tao J,Sharma K,Pullman J,Bottinger EP,Goldberg IJ,Susztak K.Defective fatty acid oxidation in renal tubular epithelial cells has a key role in kidney fibrosis development.Nat Med.2015Jan；21(1):37
‑
46.)。在美国，慢性肾病(CKD)影响着近10％的成年人，并且该疾病的发病率和流行率在全球范围内呈上升趋势。CKD进展为终末期肾脏疾病，当关键数量的功能性肾单位丧失时，肾功能逐渐下降。CKD的治疗选择是有限的，并且只能提供部分保护以防止CKD的进展。因此，开发更有效的药物来停止CKD进展是公共卫生的一个关键挑战(Zhang ZH,He JQ,Zhao YY,Chen HC,Tan NH.Asiatic acid prevents renal fibrosis in UUO rats via promoting the production of 15d
‑
PGJ2,an endogenous ligand of PPAR
‑
γ.Acta Pharmacol Sin.2020Mar；41(3):373
‑
382.)。
[0003]肾纤维化是所有形式的终末期慢性肾脏疾病(CKD)的最终共同表现，主要与老年、肥胖、糖尿病、高血压等心血管疾病相关。肾纤维化的病理生理可分为四个重叠阶段：启动、激活、执行和进展。虽然这四个阶段之间没有明确的界限，但每个阶段都与特定的分子和细胞机制有关(Zhang X,Ritter JK,Li N.Sphingosine
‑1‑
phosphate pathway in renal fibrosis.Am J Physiol Renal Physiol.2018 Oct 1；315(4):F752
‑
F756.)。肾纤维化的发生机制为：不同的器官在发展成纤维化之前大部分是以局部上皮损伤为主的。上皮细胞暴露于毒素可导致组织纤维化的发展，突出上皮损伤的致病性，也表明上皮
–
间质细胞信号在促进纤维化的重要性上皮间质转化(epithelial mesenchymallransition,EMT)也是导致大部分间质纤维化肾病的主要机制。有研究对133例肾病患者的肾组织活体进行检查发现除了组织学损伤外，大多数的患者体内存在上皮管状细胞的上皮间质转化，更为重要的是EMT的延伸与间质损害的程度是密切相关的围(王金荣,熊洋洋,李斌超,付瑜,孔娟.肾纤维化的研究进展[J].医学研究杂志,2015,44(06):158
‑
160.)。肾纤维化(RIF)是多致病因素致细胞因子、信号通路等失常后细胞外基质过度沉积的一种病理结果，信号通路调控细胞核基因转录失调可能是导致RIF发生的主要原因之一。TGF
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β/Smad、TLR4、Wnt/β
‑
catenin、Notch等是目前研究导致RIF发生的主要信号通路(敬雪明,张诗琬,喻雪琴,陈芳,梅怡晗.信号通路在肾纤维化发生机制中作用的研究进展[J].山东医药,2020,60(02):102
‑
105.)。
[0004]目前尚未有药物能够完全治疗肾纤维化，因此，实有必要提供一种新的多肽化合
物用于治疗肾纤维化。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种用于治疗和/或预防肾纤维化的多肽化合物及其应用和药物组合物，该多肽化合物具有改善肾纤维化方面的生物活性，能够用于治疗或预防肾纤维化效果。
[0006]为达上述目的，本专利技术一种多肽化合物，该多肽化合物包括：
[0007]Thr
‑
His
‑
His
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2(SEQ ID NO:1)表示的母体肽；或者
[0008]将所述母体肽中第1
‑
7位的任一氨基酸经Ala取代、或者第2
‑
5位的任一氨基酸经Lys或D型氨基酸取代、或者缺失第1位Thr或/和第2位His、或者N端经乙酰化得到的由所述母体肽衍生的多肽化合物。
[0009]本专利技术的多肽化合物为直链肽，或者为所述氨基酸序列中的第1位Thr与第7位Thr通过形成酰胺键连接形成的环肽。
[0010]在一实施例中，本专利技术的母体肽中第1
‑
7位的任一氨基酸经Ala取代后，所述多肽化合物的氨基酸序列选自以下任意一种：
[0011]化合物2(SEQ ID NO:2)：
[0012]Ala
‑
His
‑
His
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2；
[0013]化合物3(SEQ ID NO:3)：
[0014]Thr
‑
Ala
‑
His
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2；
[0015]化合物4(SEQ ID NO:4)：
[0016]Thr
‑
His
‑
Ala
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2；
[0017]化合物5(SEQ ID NO:5)：
[0018]Thr
‑
His
‑
His
‑
Ala
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2；
[0019]化合物6(SEQ ID NO:6)：
[0020]Thr
‑
His
‑
His
‑
Arg
‑
Ala
‑
Trp
‑
Thr...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽化合物，其中包括：Thr
‑
His
‑
His
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2(SEQ ID NO:1)表示的母体肽；或者将所述母体肽中第1
‑
7位的任一氨基酸经Ala取代、或者第2
‑
5位的任一氨基酸经Lys或D型氨基酸取代、或者缺失第1位Thr或/和第2位His、或者N端经乙酰化得到的由所述母体肽衍生的多肽化合物。2.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，所述多肽化合物为直链肽，或者为所述氨基酸序列中的第1位Thr与第7位Thr通过形成酰胺键连接形成的环肽。3.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，所述母体肽中第1
‑
7位的任一氨基酸经Ala取代后，所述多肽化合物的氨基酸序列选自以下任意一种：化合物2(SEQ ID NO:2)：Ala
‑
His
‑
His
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2；化合物3(SEQ ID NO:3)：Thr
‑
Ala
‑
His
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2；化合物4(SEQ ID NO:4)：Thr
‑
His
‑
Ala
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2；化合物5(SEQ ID NO:5)：Thr
‑
His
‑
His
‑
Ala
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2；化合物6(SEQ ID NO:6)：Thr
‑
His
‑
His
‑
Arg
‑
Ala
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2；化合物7(SEQ ID NO:7)：Thr
‑
His
‑
His
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ala
‑
Thr
‑
NH2；或化合物8(SEQ ID NO:8)：Thr
‑
His
‑
His
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Ala
‑
NH2。4.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，所述母体肽缺失第1位Thr或/和第2位His，所述多肽化合物的氨基酸序列选自以下任意一种：化合物9(SEQ ID NO:9)：His
‑
His
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2；或化合物10(SEQ ID NO:10)：His
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2。5.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，所述母体肽的第2至5位的任一氨基酸经Lys取代，所述多肽化合物的氨基酸序列选自以下任意一种：化合物11(SEQ ID NO:11)：Thr
‑
Lys
‑
His
‑
Arg
‑
Pro
‑
Trp
‑
Thr
‑
NH2；化合物12(SEQ ID NO:12)：Thr
‑
His
‑
Lys
‑
Arg
‑
Pro
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋先兴，余欢，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：