穿膜环肽及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种穿膜环肽，所述穿膜环肽包含如式I所示的结构及其盐：式I：。本发明专利技术还涉及包含该穿膜环肽的组合物、及其制备方法和医药用途。本发明专利技术提供的穿膜环肽能够通过靶向抑制结肠癌细胞中腺瘤性息肉蛋白(APC)与腺瘤性息肉蛋白刺激的鸟苷酸交换因子(Asef)之间的相互作用而起到抗结肠癌转移的效果。互作用而起到抗结肠癌转移的效果。互作用而起到抗结肠癌转移的效果。

【技术实现步骤摘要】
穿膜环肽及其应用


[0001]本专利技术涉及一类穿膜环肽及其用途，属于药物化学


技术介绍

[0002]结肠癌起源于正常的结肠上皮细胞病源性地转变为腺瘤息肉，进而转变为侵染性的肿瘤。早期的研究发现腺瘤性息肉蛋白(Adenomatous Polyposis Coli，APC)基因的突变不仅与家族性结肠腺瘤息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)有着紧密的联系，而且在散发性结肠癌中也发挥着重要的作用。在超过85％的先天性结肠癌病人和80％的后天结肠癌病人中，APC基因都发生移码突变或缺失突变，表达截短型的APC蛋白。截短型的APC蛋白N端的ARM结构域彻底暴露，不再发挥正常生理功能，却能够有效的结合APC刺激的鸟苷酸交换因子(APC
‑
stimulated guanine nucleotide exchange factor，Asef)。正常生理状态下Asef处于自身抑制状态，被截短型的APC结合后，Asef蛋白构象发生变化，自身抑制被释放造成鸟苷酸交换因子活性被激活，APC激活Asef后，使得Asef可以与Cdc42结合，从而形成APC/Asef/Cdc42三元复合物，激活Rho家族的GTPase
‑
Cdc42将GTP换为GDP，通过JNK通路上调基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP9)，从而引发异常的细胞扁化、细胞膜皱褶化、假足产生，细胞间黏附力降低，促进细胞迁移和血管生成，形成息肉从而导致结肠癌细胞的增殖和侵袭。因此病理状态下的截短型APC蛋白/Asef蛋白相互作用(“下文简称为APC/Asef相互作用”)在结肠癌的发生发展中发挥着重要作用，阻断APC/Asef相互作用是结肠癌治疗中的新靶标。
[0003]基于此，人们尝试寻找特异性的活性多肽能够阻断APC/Asef相互作用，并且使这些多肽作为癌症治疗药物，以解决当前耐药性及有效治疗药物不足的现状。然而，多肽药物透膜性差、稳定性差等问题亟需解决。

技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的技术问题是，提供一种穿膜环肽及其用途，通过将多肽药物进行环化修饰，提高其穿膜效率和体外血浆稳定性。
[0005]本专利技术的第一个目的在于提供一种穿膜环肽，所述穿膜环肽包含如式I所示的结构及其盐：
[0006][0007]式I：
[0008]其中R1是式II、式III及式IV中之一者所示的基团：
[0009]式II：
‑
COR
A1
；
[0010]式III：
‑
SO2R
A1
；
[0011]式IV：
‑
CO
‑
R
A1
R
A2
；
[0012]其中，R
A1
及R
A2
表示一氢原子、一任意取代的烃基团、一任意取代的杂环基团或一任意取代的苯环；
[0013]R2是异丙基(isopropyl)、环丙基(cyclopropyl)、2
‑
甲基丙基(2
‑
methylpropyl)、3
‑
甲基丁基(3
‑
methylbutyl)、环戊基(cyclopentyl)、环己基(cyclohexyl)、环戊基甲基(cyclopentylmethyl)或环己基甲基(cyclohexylmethyl)。
[0014]作为一个优选方案，R1是4
‑
甲氧基苯甲酰基(4
‑
methoxybenzoyl)或4
‑
苯氧基苯甲酰基(4
‑
phenoxybenzoyl)。
[0015]作为一个优选方案，R2是2
‑
甲基丙基、3
‑
甲基丁基、环戊基甲基或环己基甲基。
[0016]优选的，所述环肽结构如式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、或式X所示：
[0017]式V：式VI：
式VII：式VIII：式IX：式X：
[0018]本专利技术的第二个目的在于提供一种穿膜环肽在制备抑制腺瘤性息肉蛋白与腺瘤性息肉蛋白刺激的鸟苷酸交换因子之间的相互作用的药物组合物的用途，所述穿膜环肽为根据本专利技术所述的穿膜环肽。
[0019]本专利技术的第三个目的在于提供一种穿膜环肽在制备治疗癌症相关疾病的药物组合物的用途，所述穿膜环肽为根据本专利技术所述的穿膜环肽。
[0020]作为一个优选方案，所述癌症是直肠癌或结肠癌。
[0021]本专利技术的第四个目的在于提供一种预防或治疗结肠癌的药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术所述的穿膜环肽或其盐，或含有包含本专利技术所述的穿膜环肽或其盐的一混合物，及一药学上可接受的载体。
[0022]本专利技术的优点在于：本专利技术提供了一种新型穿膜环肽，通过抑制结肠癌细胞中APC/Asef相互作用起到抗结肠癌转移作用。它来源于APC/Asef相互作用多肽抑制剂，我们通过二硫键缩合，最终得到了本专利技术的抗肿瘤穿膜环肽。该环肽立体构型能够与APC蛋白口袋契合，因此能够强烈的阻断APC/Asef相互作用，抑制结肠癌细胞的迁移，从而起到对结肠癌的治疗效果。本专利技术穿膜环肽靶标特异性高，透膜性强，而且稳定不易失活。
附图说明
[0023]图1是穿膜环肽式V至X的体外结合亲和力实验。
[0024]图2是等温量热滴定法(isothermal titration calorimetry，ITC)测定穿膜环肽式X与APC的亲和力结果。
[0025]图3是免疫沉淀法(immunoprecipitation，IP)测定穿膜环肽式V、VII、VIII、IX和X对APC/Asef相互作用的抑制作用。
[0026]图4是Transwell测定穿膜环肽式IX和X对细胞迁移和侵袭的抑制作用。
具体实施方式
[0027]下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。
[0028]本专利技术的药物组合物可以制成本领域公知的各种常规剂型，包括但不限于，适于口服的片剂(包括各种包衣片剂、缓释或控释片剂)、锭剂、胶囊剂(包括软胶囊和硬胶囊)、颗粒剂、可分散粉末、水性或油性混悬剂、乳剂、酏剂或糖浆剂等等；适于局部使用的霜剂、软膏剂、凝胶、水性或油性溶液或混悬剂等等；适于吸入使用的粉末或液体气雾剂、适于经胃肠外给药的无菌水性或油性的静脉内、皮下或肌内注射剂、栓剂等等。
[0029]于本专利技术中，视给药途径及/或给药形式而定，可选用一合宜的药学上可接受的载体以提供本专利技术的穿膜环肽，另外，亦可于本专利技术药物组合物中包含一药学上可接受的载体。举例言之，所述药学本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种穿膜环肽，其特征在于，所述穿膜环肽包含如式I所示的结构及其盐：式I：其中R1是式II、式III及式IV中之一者所示的基团：式II：
‑
COR
A1
；式III：
‑
SO2R
A1
；式IV：
‑
CO
‑
R
A1
R
A2
；其中，R
A1
及R
A2
表示一氢原子、一任意取代的烃基团、一任意取代的杂环基团或一任意取代的苯环；R2是异丙基、环丙基、2
‑
甲基丙基、3
‑
甲基丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基或环己基甲基。2.根据权利要求1所述的穿膜环肽，其特征在于，R1是4
‑
甲氧基苯甲酰基或4
‑
苯氧基苯甲酰基。3.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，杨秀岩，钟杰，兰小兵，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：