【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物及其在治疗速激肽受体介导的病症中的用途
[0001]本专利技术涉及化合物及其在治疗由速激肽受体(例如速激肽受体2)介导的病症中的用途。
技术介绍
[0002]速激肽神经肽受体家族由三种G蛋白偶联受体(GPCR)组成:速激肽受体(Tachykinin receptor,Tacr)1、Tacr2和Tacr3,也称为神经激肽受体1
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3(NK1
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3R)。速激肽受体的内源性配体是作为NK1R的优选配体的神经肽物质P(SP)、作为NK2R的优选配体的神经激肽A(NKA)和作为NK3R的优选配体的神经激肽B。所述内源性配体对其受体都不是特异性的。因此,每个肽配体可以交叉激活速激肽受体家族的所有成员,效力接近于其优选受体的效力。激活后,速激肽受体优先与Gq偶联,产生细胞内三磷酸肌醇(IP3)信号传导反应。此外,所有受体也可以与Gs偶联并诱导cAMP积累,尽管其效力低于Gq激活。
[0003]肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病是多因素疾病。这些疾病都是相互关联的,确切的病理机制尚不清楚。
[0004]人们普遍认为肥胖是由能量摄入和能量消耗(EE)之间的失衡引起的。因此,增加高热量摄入并伴有不活动被认为是肥胖的主要驱动因素。除了能量失衡外,高循环胰岛素水平,如胰岛素抵抗所见,被认为会由于胰岛素介导的营养储存增加而增强体重增加。
[0005]胰岛素抵抗是身体细胞不正确响应内分泌激素胰岛素的一种病况。胰岛素的作用是让身体细胞吸收葡萄糖,葡萄糖将被用作能量燃料或作为脂肪储存。这意 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据式(I)的神经激肽受体2(NK2R)激动剂:(A)
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(B)(I),其中(A)是包含通式X1X2X3X4X5X6X7的氨基酸序列的肽,其中X1选自天冬氨酸(D)和谷氨酸(E);X2选自赖氨酸(K)、精氨酸(R)和组氨酸(H);X3选自酪氨酸(Y)、苯丙氨酸(F)、间
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酪氨酸(m
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Y)、缬氨酸(V)、色氨酸(W)、蛋氨酸(M)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)和丙氨酸(A);X4选自缬氨酸(V)、苏氨酸(T)、丝氨酸(S)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、甘氨酸(G)和丙氨酸(A);X5选自甘氨酸(G)、2
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氨基异丁酸(Aib)、丝氨酸(S)、丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、β
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丙氨酸(bA)和异亮氨酸(I);X6选自亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、丙氨酸(A)和N
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甲基亮氨酸(Me
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Leu);并且X7选自:正亮氨酸(Nle)、methoxinine(Mox)、蛋氨酸(M)、4
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氟苯丙氨酸(4fF)和4
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甲氧基苯丙氨酸(4MeOF);(B)是通式(II)的缀合部分Fa
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Lg(II),其中Fa具有式(Fa
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1),其中n为14至17,优选其中n为15;并且其中X选自
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OH、
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OC1‑6、
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NH2、
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NHC1‑6和N(C1‑6)2,Lg是式(Lg
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1)的连接基团,其中Z是在主链中包含18
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23个选自C、O和N的原子的链;并且其中R选自H和C1‑6烷基;并且Lg将(B)共价连接到肽(A),并且其中(B)与末端氨基酸共价连接。2.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中所述肽(A)具有通式X1X2X3X4X5X6X7,其中X1选自天冬氨酸(D)和谷氨酸(E);X2选自赖氨酸(K)和精氨酸(R);X3选自酪氨酸(Y)和苯丙氨酸(F)和间
‑
酪氨酸(m
‑
Y),X4选自缬氨酸(V)和苏氨酸(T);X5选自甘氨酸(G)、2
‑
氨基异丁酸(Aib)、β
‑
丙氨酸(bA)和丝氨酸(S);
X6选自亮氨酸(L)和N
‑
甲基亮氨酸(Me
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Leu);并且X7选自正亮氨酸(Nle)、methoxinine(Mox)、蛋氨酸(M)、4
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氟苯丙氨酸(4fF)和4
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甲氧基苯丙氨酸(4MeOF)。3.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中X2为精氨酸(R)。4.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中X3为酪氨酸(Y)。5.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中X4为苏氨酸(T)。6.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中X5选自2
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氨基异丁酸(Aib)和丝氨酸(S)。7.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中X6为N
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甲基
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亮氨酸(Me
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Leu)。8.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中X7为methoxinine(Mox)。9.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中n为15并且其中X为
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OH。10.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中所述缀合部分的Lg不包含在pH=7.4时带正电的官能团。11.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中所述缀合部分的Lg在pH=7.4时具有净中性电荷或
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1。12.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中所述缀合部分具有式(B1);13.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中所述缀合部分(B)共价连接到(A)的N
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末端,任选地通过酰胺键。14.根据前述权利要求中任一项所述的NK2R激动剂,其中通过与N
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末端α
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NH2基团的酰胺键,...
【专利技术属性】
技术研发人员:M,
申请(专利权)人:艾巴克生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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