抗肿瘤药物氯法拉宾的合成工艺制造技术

本发明专利技术属于一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种抗肿瘤药物氯法拉宾（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）的合成新工艺，起始原料廉价易得，反应过程中条件温和，无特殊要求的装置，可适合产业化生产。该方法中采用新的合成中间体进行合成，由此，本发明专利技术还涉及在该方法中使用的新颖中间体。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种抗肿瘤药物氯法拉宾 (clofarabine)的合成新工艺。
技术介绍
氯法拉宾(Clofarabine，曾用名Clofarex)，化学名为2_氯_9-(2_脱 氧-2-氟-β -D-阿拉伯糖基)-腺嘌呤，是第二代嘌呤核苷类似物，通过抑制DNA聚合酶及 RNA还原酶的活性达到抑制肿瘤的作用。2004年12月28日批准用于儿童顽固性或复发性 急性淋巴细胞白血病的治疗，本品已被FDA授予罕见药物地位，用于治疗儿童急性淋巴细 胞白血病，本品在2005年1月份已在美国首次上市。氯法拉滨作为目前唯一可以特异性用 于儿童白血病的化疗药，治疗白血病总体反应率高，并且很好耐受，没有不可预知的不良反 应。既可以静脉给药，也可以口服，本品为十多年来首个获准专门用于儿童的白血病治疗新 药。氯法拉滨还具有潜在广谱抗肿瘤特性，在美国，用于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、 肾癌、宫颈癌、胰腺癌、皮肤癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、口腔癌、鼻咽癌、喉癌、上颂窦癌、食 管癌、子宫瘤、黑色素瘤、平滑肌肉瘤的I期临床研究大部分已经完成。急性骨髓性白血病、 慢性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤处于II期临床研究阶段，抑制移植排斥研究处于I期临床研 究阶段。所以在用于治疗急性白血病例的同时，它的潜在适应症包括很多实体瘤以及一些 免疫性疾病。氯法拉宾由美国伯明翰南方研究所研制，并授权英国Bioenvision公司和美国 Ilex Oncology公司共同开发，文献报道的氯法拉宾共有三条合成路线，如下合成路线一<formula>formula see original document page 6</formula>合成路线二<formula>formula see original document page 7</formula>合成路线三<formula>formula see original document page 7</formula>三条路线均用到中间体1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5- 二 -O-苯甲酰基-α -D-阿拉 伯糖，此中间体糖以1，3，5-三-O-苯甲酰基-α -D-呋喃核糖为原料，经过五步反应得到， 起始原料成本较高，且反应中用到氯化亚砜，此类溶剂对环境污染严重，现已列为国家禁用女口<formula>formula see original document page 7</formula>专利技术人进行了 2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β -D-阿拉伯糖基)_腺嘌呤即氯法拉宾 的化学合成方法的探索，提供了一种成本低，反应条件温和，操作简便易行，产品质量好，适 宜于大规模工业化生产的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的开辟了一条全新的合成方法，而且起始原料便宜易得，适合工业化生产氯法拉宾。本专利技术采用了廉价的鸟苷作为起始原料，经过乙酰化，得到中间体I<formula>formula see original document page 8</formula>在上述反应中使用的试剂为4-甲氨基吡啶或者吡啶和DMF，用量为反应物1-5当 量(摩尔)，优选约3. 3当量。中间体I经过氯代反应，得到中间体11<formula>formula see original document page 8</formula>在该反应中使用的氯代试剂优选为三氯氧磷，优选该反应在苄基三乙基氯化铵、 苄基四丁基氯化铵或者溴化铵存在下进行，其用量为反应物的1-5当量(摩尔)，优选约 2. 2当量。进一步优选在该反应中使用缚酸剂，所使用的缚酸剂为4-甲氨基吡啶、N，N- 二 甲基苯胺或者三乙胺，N，N-二甲基苯胺为优先选用。中间体11经过重氮化反应，得到中间体III<formula>formula see original document page 8</formula> 在该反应中使用的卤代试剂为三甲基氯硅烷、三氯化锑或者乙酰氯，用量为反应 物0. 5-2当量(摩尔)的量，优选1当量，优选卤代试剂为三氯化锑。使用的重氮化试剂优 选为BTEA-N02 (苄基三乙基亚硝酸胺)、亚硝酸钠或者亚硝酸叔丁酯，用量为反应物1-5当 量(摩尔)的量，优选约2. 2当量，重氮化试剂优选亚硝酸叔丁酯。反应溶剂为二氯甲烷或者二溴甲烷，优选二氯甲烷。中间体III经过氨解取代反应，得到中间体IV<formula>formula see original document page 9</formula>在该反应中，优选氨解所用溶剂为乙二醇二甲醚或者四氢呋喃，其中优选四氢呋 喃。反应温度为_5°C -35°C，其中优选15°C -20°C。中间体IV经过选择性脱保护反应，得到中间体V<formula>formula see original document page 9</formula>在该反应中，脱保护反应试剂为乙酰羟胺或者盐酸羟胺，反应用量为反应物的1-5 当量(摩尔)，优选约1. 5当量。碱性试剂优选为甲醇钠、氢氧化钾、碳酸钾或者乙酸钠，其 中进一步优选乙酸钠。中间体V经过2-羟基上保护反应，得到中间体VI<formula>formula see original document page 9</formula>其中 R选自-SO2CF3或<formula>formula see original document page 10</formula>在该反应中，使用三氟甲烷磺酰氯，或者咪唑与氯化亚砜对羟基上保护，用量为反 应物的1-3当量(摩尔)，优选约2当量。优选在该反应中使用缚酸剂，缚酸剂优选为吡啶 或者4-甲氨基吡啶，反应用量为反应物的1-10当量(摩尔)，优选约5当量。反应溶剂为 二氯甲烷或者甲苯，其中优选甲苯。中间体VI经过氟代反应进行化学键的翻转，得到中间体VII<formula>formula see original document page 10</formula>其中 R选自-SO2CF3或<formula>formula see original document page 10</formula>在该反应中，氟化试剂为三乙胺氢氟酸溶液，其中反应溶剂选用乙酸乙酯、甲苯、 乙腈或者二氯甲烷，其中优选甲苯。反应温度为40°C -100°C，其中优选50°C -70°C。中间体VII经过脱保护反应，得到成品VIII<formula>formula see original document page 10</formula>在该反应中，脱保护碱性试剂优选为甲醇钠、氢氧化钠或者氨气，其中进一步优选 氢氧化钠。反应温度为_5°C -30°C，其中优选0°C -10°C。在另一方面，本专利技术还涉及新颖的中间体式V、VI和VII化合物，因此，这些化合物 本身也构成本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备氯法拉宾的方法，所述方法包括，在碱性试剂存在下，使式Ⅶ化合物发生脱保护反应，得到氯法拉宾Ⅷ　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈云华，杨伟强，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]