靶向WDR37的化合物及其使用方法技术

提供了减轻或预防受试者淋巴增生的组合物和方法。该受试者可能患有、疑似患有或有风险患有淋巴增生性疾病。本文的方法包括向受试者施用有效降低WD重复域蛋白37(Wdr37)表达和/或活性的组合物。和/或活性的组合物。和/或活性的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向WDR37的化合物及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年12月3日提交的美国临时专利申请号63/121,019的权益，该申请的内容通过引用被全部并入。
[0003]对政府支持的认可
[0004]本专利技术是在由美国国立卫生研究院授予的AI125581号拨款的政府支持下做出的。政府对该专利技术拥有某些权利。
[0005]以电子方式提供的序列表通过引用并入
[0006]序列的电子版随文提交，其内容通过引用全部并入。该电子文件大小为4.0千字节，标题为UTSD3611_SequenceListing_ST25.txt。

技术介绍

[0007]1.领域
[0008]本专利技术构思涉及靶向Wdr37(WD重复结构域37)的组合物和其用于治疗受试者的疾病如淋巴增生性疾病的给药方法。
[0009]2.对相关技术的讨论
[0010]淋巴增生性疾病(LPD)是由受试者免疫系统内的一种或多种缺陷导致淋巴细胞产生过量而造成的。淋巴细胞的两个亚群，即T细胞和B细胞，在LPD中不受控制地分裂，产生免疫增殖性疾病，这些疾病容易出现免疫缺陷、免疫系统功能紊乱和淋巴细胞失调。若干基因突变被认为是导致LPD的原因，这些基因突变可能是医源性的，也可能是获得性的。LPD也被认为是原发性免疫缺陷(PID)和免疫失调综合征的并发症，患者的预后历来非常差。因此，本领域需要针对LPD的治疗的新靶点。
[0011]专利技术概述
[0012]本公开至少部分基于确定Wdr37为受试者免疫系统内的治疗靶点，其中受试者中Wdr37的抑制和/或缺失可以阻断淋巴增殖，这种缺陷与淋巴增生性疾病(LPD)有关。
[0013]本公开的一些实施方案提供了治疗、减轻和/或预防受试者的淋巴增生的方法。在一些实施方案中，本文的方法可以包括向受试者施用有效调节WD重复域蛋白37(Wdr37)的组合物。在一些实施方案中，调节Wdr37可以包括降低Wdr37基因表达、降低Wdr37蛋白表达、降低Wdr37活性，或其任何组合。
[0014]在一些实施方案中，本文的方法可以包括施用有效调节Wdr37的组合物。在一些实施方案中，本文的方法可以包括施用有效调节Wdr37的组合物，其中本文的组合物可以包括肽、抗体、化学品、化合物、寡聚物、核酸分子或其任何组合中的至少一种。在一些实施方案中，本文的核酸分子可以是有效抑制和/或减少Wdr37的表达(例如，Wdr37的基因表达，Wdr37的蛋白表达)的双链RNA。在一些实施方案中，本文的双链RNA可以是小时序RNA、小核RNA、小核仁RNA、短发夹RNA、微小RNA(microRNA)或其任何组合。在一些实施方案中，本文的双链RNA可以是小干扰RNA。
[0015]在一些实施方案中，本文的方法可以包括施用有效调节Wdr37的组合物，其中该组
合物可以包括至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文的方法可以包括向受试者局部地、全身地、皮下地、静脉地、鼻内地或其任何组合地施用本文公开的组合物。
[0016]在一些实施方案中，本文的方法可以包括向患有、疑似患有或有风险患有至少一种淋巴增生性疾病、至少一种淋巴恶性肿瘤或其任何组合的受试者施用本文公开的有效调节Wdr37的组合物。根据这样的实施方案，患有、疑似患有或有风险患有至少一种淋巴增生性疾病的受试者可以是具有淋巴增生性疾病的一种或多种遗传标记的人类受试者。在一些实施方案中，具有淋巴增生性疾病的一种或多种遗传标记的人类受试者可以是已被诊断为患有或疑似患有自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)、卡斯尔曼病(CD)、罗赛
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道夫曼病(RDD)、EB病毒相关淋巴增生性疾病(ELD)、X连锁淋巴增生综合征(XLP)、血管免疫性母细胞淋巴结病、半胱天冬酶
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8缺陷综合征(CEDS)、Dianzani自身免疫性淋巴增生性疾病、Kikuchi
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Fujimoto综合征、淋巴瘤样肉芽肿病、淋巴瘤样丘疹病、眼部附件淋巴增生、RAS相关白细胞增生性疾病(RALD)、p110δ激活突变引起的衰老性T细胞淋巴结病和免疫缺陷(PASLI)、CTLA
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4单倍体功能不全伴自身免疫性浸润(CHAI)、LRBA缺陷伴自身抗体、调节性T细胞缺陷、自身免疫浸润和肠病(LATAIE)、X连锁免疫缺陷伴镁缺陷、EB病毒感染和肿瘤(X
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MEN)、白细胞介素
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2诱导性T细胞激酶(ITK)缺陷，或其组合。在一些实施方案中，给予本文中有效调节Wdr37的组合物的受试者可以是免疫受损的受试者。在一些实施方案中，本文的免疫受损的受试者可以是已被诊断为患有或疑似患有普通变异型免疫缺陷(CVID)、严重联合免疫缺陷(SCID)、Wiskott
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Aldrich综合征、共济失调性毛细血管扩张症、Chediak
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Higashi综合征、一种或多种病毒感染、一种或多种真菌感染或其组合的人类免疫受损的受试者。根据这样的实施方案，本文的人类免疫受损的受试者可以被诊断为患有或疑似患有人类免疫缺陷病毒(HIV)、严重急性呼吸系统综合症冠状病毒1(SARS
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CoV
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1)、严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS
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CoV
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2)、中东呼吸系统综合症(MERS)、人冠状病毒OC43(HCoV
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OC43)、人冠状病毒HKU1(HCoV
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HKU1)、人冠状病毒229E(HCoV
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229E)、人冠状病毒NL63(HCoV
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NL63)，或其任何组合。在一些实施方案中，施用本文中有效调节Wdr37的组合物的受试者可以是患有、疑似患有或有风险患有至少一种淋巴恶性肿瘤的受试者，包括患有至少一种淋巴恶性肿瘤的人类受试者，所述淋巴恶性肿瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成熟B细胞肿瘤、成熟T细胞和自然杀伤(NK)细胞肿瘤和前体淋巴瘤。在一些实施方案中，施用本文中有效调节Wdr37的组合物的受试者可能已经或正在接受用于淋巴增生的至少一种其他疗法。根据这样的实施方案，本文的用于淋巴增生的其他疗法可以包括给予化疗、利妥昔单抗、奥比妥珠单抗、硼替佐米、卡非佐米、阿扎胞苷、地西他滨、维奈托克、依鲁替尼、艾代拉西布、舒尼替尼、迪那西利布、考比替尼、伊达沙努林、奥利默森钠、丁酸钠、缩酚肽、芬维A胺、夫拉平度、棉子酚、ABT
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737、ABT
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263、GX15
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070、HA14
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1、抗霉素A、阿卡拉布替尼、扎鲁替尼、替拉替尼、硼替佐米、来那度胺、替西莫司，或其组合。
[0017]本公开的一些实施方案提供了具有至少一种WD重复域蛋白37(Wdr37)的抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，本文的组合物可进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种减轻或预防有需要的受试者中淋巴增生的方法，所述方法包括向受试者施用有效调节WD重复域37(Wdr37)的组合物，其中调节Wdr37包括降低Wdr37基因表达，降低Wdr37蛋白表达，降低Wdr37活性，或其任何组合。2.根据权利要求1的方法，其中所述有效调节Wdr37的组合物包括肽、抗体、化学品、化合物、寡聚物、核酸分子或其组合中的至少一种。3.根据权利要求2的方法，其中所述核酸分子包括有效抑制或降低Wdr37表达的双链RNA。4.根据权利要求3的方法，其中所述双链RNA选自小时序RNA、小核RNA、小核仁RNA、短发夹RNA和微小RNA。5.根据权利要求4的方法，其中所述双链RNA是小干扰RNA。6.根据权利要求1
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5中任一项的方法，其中所述有效调节Wdr37的组合物进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。7.根据权利要求1
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6中任一项的方法，其中施用所述有效调节Wdr37的组合物的受试者是患有、疑似患有或有风险患有至少一种淋巴增生性疾病、至少一种淋巴恶性肿瘤或其组合的受试者。8.根据权利要求7的方法，其中患有、疑似患有或有风险患有至少一种淋巴增生性疾病的受试者是具有淋巴增生性疾病的一种或多种遗传标记的人类受试者。9.根据权利要求8的方法，其中具有淋巴增生性疾病的一种或多种遗传标记的人类受试者包括已被诊断为患有或疑似患有自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)、卡斯尔曼病(CD)、罗赛
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道夫曼病病(RDD)、EB病毒相关淋巴增生性疾病(ELD)、X连锁淋巴增生综合征(XLP)、血管免疫性母细胞淋巴结病、半胱天冬酶
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8缺陷综合征(CEDS)、Dianzani自身免疫性淋巴增生性疾病、Kikuchi
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Fujimoto综合征、淋巴瘤样肉芽肿病、淋巴瘤样丘疹病、眼部附件淋巴增生、RAS相关白细胞增生性疾病(RALD)、p110δ激活突变引起的衰老性T细胞淋巴结病和免疫缺陷(PASLI)、CTLA
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4单倍体功能不全伴自身免疫性浸润(CHAI)、LRBA缺陷伴自身抗体、调节性T细胞缺陷、自身免疫浸润和肠病(LATAIE)、X连锁免疫缺陷伴镁缺陷、EB病毒感染、和肿瘤形成(X
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MEN)、白细胞介素
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2诱导型T细胞激酶(ITK)缺陷，或其任意组合。10.根据权利要求1
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9中任一项的方法，其中施用所述有效调节Wdr37的组合物的受试者是免疫受损的受试者。11.根据权利要求10的方法，其中免疫受损受试者包括已被诊断为患有或疑似患有普通变异型免疫缺陷(CVID)、严重联合免疫缺陷(SCID)、Wiskott
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Aldrich综合征、共济失调性毛细血管扩张症、Chediak
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Higashi综合征、一种或多种病毒感染、一种或多种真菌感染或其任意组合的人类免疫受损的受试者。12.根据权利要求10或权利要求11的方法，其中人类免疫受损的受试者被诊断为患有或疑似患有人类免疫缺陷病毒(HIV)、严重急性呼吸系统综合症冠状病毒1(SARS
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CoV
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1)、严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS
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CoV
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2)、中东呼吸系统综合症(MERS)、人冠状病毒OC43(HCoV
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OC43)、人冠状病毒HKU1(HCoV
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HKU1)、人冠状病毒229E(HCoV
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229E)、人冠状病毒NL63(HCoV
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【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯，
申请(专利权)人：得克萨斯大学体系董事会，
类型：发明
国别省市：