一种抑制AGT基因的寡核苷酸或其药学上可接受的盐及应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，涉及一种抑制AGT基因的寡核苷酸或其药学上可接受的盐及应用，本发明专利技术公开的抑制AGT基因的寡核苷酸或其药学上可接受的盐、缀合物和组合物，能够显著抑制AGT基因的表达水平，用于预防、治疗或缓解AGT相关疾病和症状，疗效确切、副作用小、依从性高，实现对患者血压的有效、长期控制。长期控制。

【技术实现步骤摘要】
一种抑制AGT基因的寡核苷酸或其药学上可接受的盐及应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，尤其涉及一种用于抑制AGT基因表达的寡核苷酸或其药学上可接受的盐、缀合物、组合物及应用。

技术介绍

[0002]高血压是心血管系统疾病的主要诱因之一，可引起心脏、脑、肾脏和外周动脉等器官的严重损害，引起包括脑卒中、冠心病、心力衰竭、肾脏疾病在内的严重并发症，增加致残与致死的风险。研究表明，收缩压每降低10mmHg，或舒张压每降低5mmHg，死亡风险降低10％～15％，脑卒中风险降低35％，冠心病风险降低20％，心力衰竭风险降低40％。因此，实现对高血压患者血压的有效控制是降低高血压患者心脑血管疾病发生的关键策略。
[0003]肾素
‑
血管紧张素
‑
醛固酮系统(RAAS)在血压调节中起着关键作用，血管紧张素原(AGT)是RAAS的上游前体蛋白，在肾素的作用下形成血管紧张素Ⅰ，后经血管紧张素
‑
转化酶转化成血管紧张素Ⅱ，与血管紧张素受体结合，引起动脉收缩和醛固酮分泌，醛固酮参与Na
+
/K
+
排泄，从而引起血压升高。
[0004]目前，药物治疗是降低高血压、预防相关并发症的主要手段。目前主要的高血压药物包括钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、噻嗪类利尿剂和β
‑
受体阻滞剂等。高血压患者需要长期用药，这对患者自身的服药依从性有较高的要求。大部分高血压患者服用一种降压药物，不能实现血压的有效控制，需要更换药物或将多种以上的药物联合使用，这对患者的服药依从性提出了更高的要求，同时增加了药物本身对患者的毒副作用。难治性高血压患者需服用包括噻嗪类利尿剂在内的3种降压药仍不能有效控制血压，或者服用4种药物才能有效控制血压。
[0005]因此，需要开发疗效确切、副作用小、依从性高的降压药物，实现对患者血压的有效、长期控制。

技术实现思路

[0006]本专利技术针对上述现有技术存在的不足，提供一种用于抑制AGT基因表达的寡核苷酸或其药学上可接受的盐、组合物及应用，具体的技术方案如下：
[0007]本专利技术第一方面提供一种抑制AGT基因的寡核苷酸或其药学上可接受的盐，包含正义链和反义链，所述正义链的核苷酸序列如SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6所示；所述反义链的核苷酸序列如SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:15所示；所述正义链与所述反义链至少80％互补。
[0008]进一步地，所述正义链含有至少15个核苷酸(碱基)；所述反义链含有至少15个个核苷酸(碱基)。
[0009]进一步地，所述正义链为长度为19
‑
25个核苷酸。
[0010]进一步地，互补的正义链和反义链至少包含1个修饰的核苷酸。
[0011]进一步地，所述修饰的核苷酸独立地选自2
’‑
甲基修饰的核苷酸、2
’
甲氧基修饰的核苷酸、2
’‑
氨基乙基修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
甲氧基乙基修饰的核苷酸、2
’‑
氟修饰的核苷酸、5
’‑
硫代磷酸酯基团的核苷酸、连接于胆固醇基衍生物或月桂酸二癸酰胺基团或VP的末端核苷酸。
[0012]进一步地，修饰的核苷酸选自2
’‑
脱氧
‑2’‑
氟修饰的核苷酸、2
’‑
脱氧
‑
修饰的核苷酸、锁核苷酸、未锁核苷酸(unlocked nucleotide)、构象限制核苷酸、约束乙基核苷酸(constrained ethyl nucleotide)、无碱基核苷酸、2
’‑
氨基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
烷基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
烯丙基修饰的核苷酸、2
’‑
C
‑
烯丙基修饰的核苷酸、2
’‑
羟基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯和包含非天然碱基的核苷酸等。
[0013]进一步地，所述正义链与所述反义链包含硫代磷酸酯基修饰和乙烯基磷酸酯基修饰。
[0014]进一步地，所述硫代磷酸酯基修饰位于正义链末端，包含至少1个，且不超过3个硫代磷酸酯基修饰；所述硫代磷酸酯基修饰位于反义链末端，包含至少1个，且不超过3个硫代磷酸酯基修饰；所述乙烯基磷酸酯基修饰位于反义链第1位。
[0015]进一步地，所述寡核苷酸或其药学上可接受的盐的正义链如SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的修饰核苷酸序列；其反义链的核苷酸序列如SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50或SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61或SEQ ID NO:62所示的修饰核苷酸序列。
[0016]在一个实施方案中，所述寡核苷酸或其药学上可接受的盐，不包含3
’
突出端端。另一个实施方案中，至少一条链包含至少1个核苷酸的3
’
突出端。在另一个实施方案中，至少一条链包含至少2个核苷酸的3
’
突出端。
[0017]进一步地，所述寡核苷酸包括siRNA、shRNA、miRNA或ASO等。
[0018]本专利技术第二方面提供了一种缀合物，包括配体和通过配体缀合的如上所述寡核苷酸或其药学上可接受的盐。
[0019]进一步地，所述配体缀合在正义链3
’
末端或/和5
’
末端；更进一步地，该配体缀合在正义链3
’
末端。
[0020]进一步地，所述配体为去唾液酸糖蛋白受体的配体。
[0021]进一步地，所述配体为半乳糖或N
‑
乙酰半乳糖胺，优选3价或4价态N
‑
乙酰半乳糖胺，更优选4价态N
‑
乙酰半乳糖胺。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制AGT基因的寡核苷酸或其药学上可接受的盐，包含正义链和反义链，其特征在于，所述正义链的核苷酸序列如SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6所示；所述反义链的核苷酸序列如SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:15所示；所述正义链与所述反义链至少80％互补。2.根据权利要求1所述的抑制AGT基因的寡核苷酸或其药学上可接受的盐，其特征在于，互补的正义链和反义链至少包含1个修饰的核苷酸。3.根据权利要求2所述的抑制AGT基因的寡核苷酸或其药学上可接受的盐，其特征在于，正义链如SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:40所示的修饰核苷酸序列；其反义链的核苷酸序列如SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50或SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李杰，高慧雅，尹力玄，
申请(专利权)人：弘亮上海生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：