一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法，其方法流程包括如下：Step1：二苯醚与丙酮酸乙酯进行傅

【技术实现步骤摘要】
一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，特别是涉及一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]噁唑菌酮是一种新型高效、广谱性、非内吸性杀菌剂，由杜邦公司开发并于1998年以混剂(如氰硅唑)形式投入商品化，属于噁唑烷二酮类化合物，是一种线粒体电子传递抑制剂。其分子结构如下所示：
[0003][0004]已报道的工艺基本都是先用各种方法合成重要中间体2
‑
(4
‑
氧基苯基)乳酸乙酯，中间体再与羰基化试剂和苯肼反应，合成噁唑菌酮。目前报道的合成路线主要有以下三种：
[0005](1)4
‑
苯氧苯基溴化镁与丙酮酸乙酯反应得到2
‑
(4
‑
氧基苯基)乳酸乙酯，此方法用到格氏试剂，反应必须隔绝水和空气，且反应温度为
‑
78℃，操作繁琐，能耗较高。
[0006](2)以苯氧基苯乙酮为原料，用氰化钠对羰基进行加成，然后再水解、酯化得到2
‑
(4
‑
氧基苯基)乳酸乙酯，此方法用到剧毒试剂氰化钠，且原料来源受到限制。
[0007](3)丙酮酸乙酯与二苯醚在路易斯酸的作用下发生傅克反应制得2
‑
(4
‑
氧基苯基)乳酸乙酯，此法相对于前两种方法，操作简便，原料易得，是一条较为理想的工业化合成路线。
[0008][0009]从目前报道的文献中看，均采用单一路易斯酸进行傅克反应，不可避免的会有噁唑菌酮中间体双联生成(如上)，且后处理难以除去。故而在下一步与羰基化试剂和苯肼反应，从而生成噁唑菌酮特征杂质，影响最终产品的品质。该特征杂质结构如下：
[0010][0011]噁唑菌酮特征杂质在制备噁唑菌酮原药过程中作为副产物的出现，由于噁唑菌酮特征杂质的性质与噁唑菌酮十分相似，难以去除，严重影响了噁唑菌酮原药的纯度和品质。为了提高噁唑菌酮原药的产品品质，该特征杂质的分析与控制就十分重要，但是，控制噁唑
菌酮原药的质量就必须要求对杂质进行检测，即需要这种特征杂质作为对照品。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供了一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法，解决了上述
技术介绍
所提出的问题。
[0013]本专利技术解决上述技术问题的方案如下：一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法，其方法流程包括如下：
[0014]Step1：二苯醚与丙酮酸乙酯进行傅
‑
克反应，得到中间体，反应式如下：
[0015][0016]Step2：将Step1得到的噁唑菌酮双联中间体与固光关环再与苯肼取代反应，生成的粗产品经过后处理，得到噁唑菌酮特征杂质，反应式如下：
[0017][0018]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。
[0019]进一步，Step1二苯醚与丙酮酸乙酯的摩尔比为1：(2.0～5.0)，优选丙酮酸乙酯摩尔量为2.5。
[0020]进一步，Step1的反应温度为
‑
30
‑
20℃，反应滴加时间为1
‑
3h，优选滴完保温时间为2h。
[0021]进一步，Step1的傅克反应在溶剂中进行，溶剂为二氯甲烷，溶剂与二苯醚的质量比为(5～10)：1。
[0022]进一步，Step2反应步骤：向装有甲苯的反应容器中加入Step1制备得到的噁唑菌酮双联中间体、三乙胺、苯肼，并加入三氮唑或DCC或CDI，升温至80℃后，再慢慢冷却到45℃；滴加固体光气的甲苯溶液，滴毕后保温反应，直至反应完全，后处理，制得噁唑菌酮特征杂质。
[0023]进一步，噁唑菌酮双联中间体与三乙胺、三氮唑、固体光气的甲苯溶液摩尔比为1:4：2.5:0.8。
[0024]进一步，溶剂为甲苯，且与噁唑菌酮中间体的质量比为(4～6):1。
[0025]本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法，具有以下优点：
[0026]制备方法经傅克酰基化、取代两步，工艺步骤简单，反应条件温和，易于操作，最终产物纯度大于99％，通过本专利技术提供的制备方法得到的噁唑菌酮特征杂质，可作为对照品，有利于噁唑菌酮分析方法的开发，更有利于噁唑菌酮的质量控制，也为噁唑菌酮生产提供借鉴思路。
[0027]上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本专利技术的较佳实施例详细说明如后。本专利技术的具体实施方式由以下实施例详细给出。
具体实施方式
[0028]以下对本专利技术的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。在下列段落中以举例方式更具体地描述本专利技术。根据下面说明和权利要求书，本专利技术的优点和特征将更清楚。
[0029]需要说明的是，当组件被称为“固定于”另一个组件，它可以直接在另一个组件上或者也可以存在居中的组件。当一个组件被认为是“连接”另一个组件，它可以是直接连接到另一个组件或者可能同时存在居中组件。当一个组件被认为是“设置于”另一个组件，它可以是直接设置在另一个组件上或者可能同时存在居中组件。本文所使用的术语“垂直的”、“水平的”、“左”、“右”以及类似的表述只是为了说明的目的。
[0030]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0031]本专利技术提供了一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法，其方法流程包括如下：
[0032]Step1：往500mL三口瓶中加入二氯甲烷150g，二苯醚(20mmol)，四氯化钛(22mmol)，开启搅拌和冷冻，待降至
‑
5℃后，开始滴加丙酮酸乙酯(50mmol)，约2h滴完，维持温度在
‑
5℃左右继续反应2h。反应完后加酸水淬灭，二氯甲烷萃取后干燥，浓缩，并高真空蒸馏后得浅黄色液体，收率88％，纯度94％，反应式如下：
[0033][0034]Step2：在500mL三口瓶中加入步骤1所得的产物，即噁唑菌酮双联中间体(10mmol)，三乙胺(40mmol)，N,N'
‑
羰基二咪唑(25mmol)，甲苯150mL，升温至80℃后，慢慢冷却到45℃，滴加固体光气(8mmol)的甲苯溶液，滴完后保温反应4h，反应完全；加入盐酸淬灭反应，直接过滤得产品粗品，采用甲醇和水(9:1)精制后得产品，即噁唑菌酮特征杂质，收率58％，纯度99.1％，反应式如下：
[0035][0036]LC
‑
MS:579(M+H)；
[0037]1H
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NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),7.36(d,J＝8Hz,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法，其制备方法包括如下：Step 1：二苯醚与丙酮酸乙酯进行傅
‑
克反应，得到中间体，反应式如下：Step 2：将Step 1得到的噁唑菌酮双联中间体与固光关环再与苯肼取代反应，生成的粗产品经过后处理，得到噁唑菌酮特征杂质，反应式如下：2.根据权利要求1所述一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法，其特征在于，Step 1所述二苯醚与丙酮酸乙酯的摩尔比为1∶(2.0～5.0)，优选丙酮酸乙酯摩尔量为2.5。3.根据权利要求1所述一种噁唑菌酮特征杂质的制备方法，其特征在于，Step 1的反应温度为
‑
30
‑
20℃，反应滴加时间为1
‑
3h，优选滴完保温时间为2h。4.根据权利要求1所述一种噁唑菌酮特征杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：王正荣，王涛，韩海平，孔前广，董建生，
申请(专利权)人：如东众意化工有限公司，
类型：发明
国别省市：