一种含有硫醚基团的N-羧基环内酸酐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种含有硫醚基团的N

【技术实现步骤摘要】
一种含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及氧化响应性高分子的合成与应用
，具体是一种含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]活性氧(Reactive oxygen species，ROS)在调节细胞信号、清除细菌、介导炎症和调节蛋白质功能等代谢途径中发挥着重要作用，在正常生理状态下，ROS能够维持在一个稳定的范围内。但是，体内ROS水平的失衡可能导致氧化应激状态，从而造成不可逆的蛋白质、脂类和DNA非特异性损伤。研究表明：局部高水平的ROS与包括急性或慢性炎症/癌症在内的许多疾病发生和发展高度相关。例如，健康细胞的胞外过氧化氢(H2O2)浓度在0.5～7μmol/L之间，而在病理条件下的H2O2浓度可以达到1.0mmol/L，因此，高浓度的H2O2可以作为靶点或者刺激源来靶向运输并控制释放药物。
[0003]氧化响应性的高分子化合物通常是在ROS条件下发生相变或降解，即发生化学结构改变，由原来的疏水结构转变成亲水结构，有利于装载或释放活性药物。具有氧化响应性的材料比较多，例如含硫化合物、含双硒化合物、含硼酸酯化合物等。研究发现聚丙烯硫醚(PPS)在氧化环境下，从疏水的硫化物转变为亲水的亚砜或砜，而含有硫醚的三嵌段共聚物PEG
‑
PPS
‑
PEG形成的聚合物囊泡，在10％的H2O2条件下可以发生裂解，可作为潜在的药物载体使用。目前用阴离子开环合成了PEG和含硫醚侧基聚合物PMTEGE的共聚物，其中，疏水的PMTEGE硫醚侧基也可被氧化为亲水的亚砜基团，组装的纳米粒也因此解离。但是以上报道的含硫醚的材料大多都不能降解，体内应用存在一定的隐患。因此迫切需要开发可降解和生物相容性更好的氧化敏感性材料。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐及其制备方法和应用，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0006]一种含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐，所述含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐的结构式如式I所示：
[0007][0008]一种含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐的制备方法，包括以下步骤：
[0009]将具有式II所示的化合物在三光气的作用下进行闭环反应，得到含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐；
[0010]所述式II如下：
[0011][0012]作为本专利技术的更进一步技术方案，所述式II通过以下步骤制成：
[0013]在第一溶剂中，将2
‑
(甲硫基)乙醇和叔丁氧羰基及叔丁酯基保护的谷氨酸进行反应，得溶液；
[0014]在第二溶剂中，将溶液与盐酸反应脱去叔丁氧羰基和叔丁酯基的制备方法，得到具有式II所示的化合物；
[0015]所述第一溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、水和N,N
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二甲基甲酰胺中的至少一种；
[0016]所述第二溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、水和N,N
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二甲基甲酰胺中的至少一种。
[0017]作为本专利技术的再进一步技术方案，所述闭环反应的温度为15
‑
65℃，时间为1
‑
9h；所述闭环反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的至少一种。
[0018]一种具有氧化响应性聚氨基酸材料，所述具有氧化响应性聚氨基酸材料由上述所述的含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐制备而成，所述具有氧化响应性聚氨基酸材料的结构式如式III所示：
[0019][0020]其中，10≤m≤400；5≤n≤100。
[0021]一种具有氧化响应性聚氨基酸材料的制备方法，包括以下步骤：
[0022]在第四溶剂中，将含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐与氨基聚乙二醇单甲醚进行开环聚合，得到具有式具有氧化响应性的聚氨基酸材料；所述第四溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的至少一种。
[0023]作为本专利技术的再进一步技术方案，所述开环聚合的温度为15
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45℃，时间为5
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100h。
[0024]作为本专利技术的再进一步技术方案，所述含有硫醚基团的N
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羧基环内酸酐与氨基聚乙二醇单甲醚的摩尔比为5
‑
100：1。
[0025]一种纳米粒子，由如上述所述的具有氧化响应性的聚氨基酸材料或如上述所述的具有氧化响应性的聚氨基酸材料的制备方法制得的具有氧化响应性的聚氨基酸材料在水相中自组装形成。
[0026]一种如上述所述的纳米粒子在传输抗肿瘤药物或抗炎药物中的应用。
[0027]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：提供了一种含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐，可以经过开环聚合制备聚氨基酸材料，这种聚氨基酸材料可以在水中自组装为纳米粒子，空白纳米粒子以及担载药物的纳米粒子均具有氧化响应性；担载抗癌药的纳米粒子可以在肿瘤高的活性氧环境下释放所负载的药物，从而杀伤肿瘤细胞。
附图说明
[0028]图1为本专利技术实施例1制备的具有式II所示结构的化合物(简称MLG)的核磁共振氢谱图；
[0029]图2为本专利技术实施例2制备的具有式I所示结构的N羧基环内酸酐(简称NCA)的核磁共振氢谱图；
[0030]图3为本专利技术实施例3制备的聚氨基酸材料mPEG5000
‑
b
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PMLG16的核磁共振氢谱图；
[0031]图4为本专利技术实施例3制备的mPEG5000
‑
b
‑
PMLG16和其大分子引发剂端氨基聚乙二醇单甲醚的凝胶渗透色谱图；
[0032]图5为本专利技术实施例3的mPEG5000
‑
b
‑
PMLG16在水相中组装成的纳米粒子的动态光散射图；
[0033]图6为本专利技术实施例3的mPEG5000
‑
b
‑
PMLG16在水相中负载阿霉素的纳米粒子的动态光散射图；
[0034]图7本专利技术实施例3的mPEG5000
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b
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PMLG16在水相中组装成的纳米粒子的透射电子显微镜TEM图；
[0035]图8为本专利技术实施例3的mPEG5000
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b
‑
PMLG16组装成的纳米粒子在水相中用过量H2O2处理后的产物的核磁共振氢谱图；
[0036]图9为本专利技术实施例3的mPEG5000
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b
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PMLG16组装成的纳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有硫醚基团的N
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羧基环内酸酐，其特征在于，所述含有硫醚基团的N
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羧基环内酸酐的结构式如式I所示：2.如权利要求1所述的含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将具有式II所示的化合物在三光气的作用下进行闭环反应，得到含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐；所述式II如下：3.根据权利要求2所述的含有硫醚基团的N
‑
羧基环内酸酐的制备方法，其特征在于，所述式II通过以下步骤制成：在第一溶剂中，将2
‑
(甲硫基)乙醇和叔丁氧羰基及叔丁酯基保护的谷氨酸进行反应，得溶液；在第二溶剂中，将溶液与盐酸反应脱去叔丁氧羰基和叔丁酯基的制备方法，得到具有式II所示的化合物；所述第一溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、水和N,N
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二甲基甲酰胺中的至少一种；所述第二溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、水和N,N
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二甲基甲酰胺中的至少一种。4.根据权利要求2所述的含有硫醚基团的N
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羧基环内酸酐的制备方法，其特征在于，所述闭环反应的温度为15
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65℃，时间为1
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9h；所述闭环反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷和N,N
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二甲基甲酰胺中的至少一种。5.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：何盼，孙艺涛，任婷婷，万玉春，李艳辉，段潜，
申请(专利权)人：长春理工大学，
类型：发明
国别省市：