一种基于伊马替尼的新型蛋白水解靶向嵌合体合成方法及用途技术

本发明专利技术公布了一种新型蛋白水解靶向嵌合体（I）的合成方法及用途，其结构式（I）如下：其中，得到的新型蛋白水解靶向嵌合体（I），其对白血病细胞K562的增殖抑制活性为良好。本发明专利技术制备路线工艺步骤较少，原料易得，适合工业化生产。产。产。产。

【技术实现步骤摘要】
一种基于伊马替尼的新型蛋白水解靶向嵌合体合成方法及用途


[0001]本专利技术涉及化合物合成领域，具体涉及一种基于伊马替尼的新型蛋白水解靶向嵌合体的设计及合成方法。

技术介绍

[0002]蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeras,PROTAC)的概念最先由Raymond J.Deshaies和Craig M.Crews提出。蛋白水解靶向嵌合体是一类可诱导目的蛋白降解的双功能分子，其结构包括三部分：目的蛋白(POI)配体，E3连接酶配体，和连接这个两个配体的连接链(Linker)。蛋白水解靶向嵌合体通过诱导目的蛋白和E3连接酶形成三元复合物，介导目的蛋白泛素化，进而通过泛素—蛋白酶体途径降解目的蛋白。蛋白水解靶向嵌合体利用“事件驱动”的作用模式，诱导目的蛋白的降解来调节蛋白质水平。相较于传统的小分子抑制剂，蛋白水解靶向嵌合体具有低毒性、高催化活性、不依赖于亲和力、克服靶点突变、清除蛋白堆积等诸多优点。经过近20年的发展，蛋白水解靶向嵌合体技术已广泛应用在肿瘤学、神经退行性疾病、炎症、免疫学等领域。2016年，Craig M.Crews和他的同事报道了一类基于酪氨酸激酶抑制剂的新型蛋白水解靶向嵌合体，用于筛选可选择性降解BCR
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ABL的双功能分子。然而，他们的连接链设计选择集中在改变烷基或缩乙二醇链的长度。此外，基于伊马替尼设计的新型蛋白水解靶向嵌合体未观察到有效降解BCR
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ABL蛋白。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是提供一种新型蛋白水解靶向嵌合体的设计、合成方法。本专利技术的再一目的是提供该新型蛋白水解靶向嵌合体在抗肿瘤细胞增殖中的应用。本专利技术所述的新型蛋白水解靶向嵌合体(I)，其结构式(I)如下：上述新型蛋白水解靶向嵌合体(I)，其合成路线如下：
上述新型蛋白水解靶向嵌合体(I)的制备方法，包括以下几个步骤：(1)将化合物1、化合物2、1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1
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羟基苯并三唑(HOBt)和三乙胺(Et3N)在四氢呋喃中常温下反应，经萃取、干燥、柱层析得到产物3；(2)将步骤(1)中得到的产物3和三氟乙酸在二氯甲烷中室温下反应，经减压旋蒸得到产物4；(3)将化合物5、3
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溴丙酰溴(6)和三乙胺在四氢呋喃中室温下反应，经萃取、干燥、柱层析得到产物7；(4)将步骤(3)中得到的产物7、步骤(2)中得到的产物4、碘化钠和碳酸钾在四氢呋喃溶液中室温下反应，经萃取、干燥、柱层析得到目标产物(I)其中：步骤(1)中，化合物1、化合物2、1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1
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羟基苯并三唑(HOBt)和三乙胺(Et3N)与四氢呋喃用量比例为1mmol:1mmol:2mmol:1mmol:2mmol:5mL。步骤(1)中，室温温度为20～30℃，反应时间3～10h。步骤(2)中，步骤(1)中得到的产物3、三氟乙酸与二氯甲烷用量比例为1mmol:1mL:2mL。步骤(2)中，室温温度为15～30℃，反应为0.5～3h。步骤(3)中，化合物5、3
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溴丙酰溴(6)、三乙胺与四氢呋喃用量比例为1mmol:1.2mmol:1.5mmol:5mL。步骤(3)中，控制温度10～30℃，反应时间1～5h。步骤(4)中，步骤(3)中得到的产物7、步骤(2)中得到的产物4、碘化钠、碳酸钾与四氢呋喃用量比例为1mmol:1mmol:1mmol:2mmol:5mL。步骤(4)中，控制温度20～30℃，反应时间5～10h。上述新型蛋白水解靶向嵌合体(I)用于制备抗肿瘤药物。本专利技术的有益效果如下：本专利技术制备路线工艺步骤简便，原料易得，适合工业化生产。得到的新型蛋白水解靶向嵌合体(I)，其对白血病细胞K562的增殖有着明显的抑制活性。
附图说明
[0004]图1基于伊马替尼设计的新型蛋白水解靶向嵌合体(I)；图2化合物(I)的合成路线；图3新型蛋白水解靶向嵌合体(I)在K562细胞中对蛋白水平变化的影响。
具体实施方式
[0005]为了使本专利技术的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术本专利技术实施例提供了一种新型蛋白水解靶向嵌合体(I)的合成方法，其合成路线如下：(1)将化合物1(1mmol)和化合物2(1mmol)置于圆底烧瓶中，加入5mL四氢呋喃作为反应溶剂，室温状态下加入1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(2mmol)、1
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羟基苯并三唑(1mmol)和三乙胺(2mmol)，维持温度搅拌6小时，用水和乙酸乙酯萃取分液，保留有机层，无水硫酸镁干燥、减压浓缩后柱层析得到产物3；(2)将步骤(1)中得到的产物3(1mmol)置于圆底烧瓶中，加入2mL的二氯甲烷作为反应溶剂，加入1mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时后反应完全，旋转蒸发仪减压旋干得到产物4；(3)将化合物5(1mmol)置于圆底烧瓶中，加入5mL四氢呋喃作为反应溶剂，室温下加入3
‑
溴丙酰溴(1.2mmol)和三乙胺:(1.5mmol)，维持温度搅拌3小时，用水和乙酸乙酯萃取分液，保留有机层，无水硫酸镁干燥、减压浓缩后柱层析得到产物7；(4)将步骤(3)中的得到的产物7(1mmol)、步骤(2)中得到的产物4(1mmol)置于圆底烧瓶中，加入5mL四氢呋喃作为反应溶剂，室温下加入碘化钠(1mmol)、碳酸钾(2.0mmol)，维持温度搅拌8小时，用水和乙酸乙酯萃取分液，保留有机层，无水硫酸镁干燥、减压浓缩后柱层析得到产物(I)。新型蛋白水解靶向嵌合体(I)产品测试结果如下：黄色固体，收率17.6％(4步反应总收率)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.06(s,1H),10.26(s,1H),9.23(s,1H),8.88(d,J＝8.4Hz,1H),8.65(d,J＝3.8Hz,1H),8.48(d,J＝4.9Hz,1H),8.48
–
8.38(m,3H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.41
–
7.30(m,5H),7.20
–
7.09(m,2H),5.05
–
4.92(m,1H),3.66
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3.51(m,2H),3.19(s,2H),2.96
–
2.83(m,1H),2.85
–
2.72(m,2H),2.73
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2.53(m,8H),2.31(s,3H),2.50
–
2.29(m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于伊马替尼的新型蛋白水解靶向嵌合体合成方法及用途，其结构式（I）如下：2.如权利要求1所述的一种基于伊马...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕敬全，桑锋，孙慧，
申请(专利权)人：九一苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：