P300/CBP溴结构域抑制剂及其制药用途制造技术

本发明专利技术属药物合成化学技术领域，涉及一种具有式(I)结构类型的化合物或者其药学上可接受的盐；具体涉及一种p300/CBP新型溴结构域抑制剂的设计合成及其生物评价。本发明专利技术的化合物能抑制组蛋白乙酰转移酶p300/CBP的活性，对多种p300/CBP抑制敏感的肿瘤细胞如前列腺癌细胞、恶性血液肿瘤细胞、乳腺癌细胞等具有显著的增殖抑制活性，且抑制效果优于该靶点临床在研药物CCS1477。本发明专利技术的化合物具有良好的代谢稳定性和安全性，类药性强，具有巨大的抗肿瘤药物开发潜力。瘤药物开发潜力。瘤药物开发潜力。

【技术实现步骤摘要】
P300/CBP溴结构域抑制剂及其制药用途

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[0001]本专利技术属于药物合成化学
，涉及一种具有式(Ⅰ)结构类型的化合物或者其药学上可接受的盐，具体涉及一种p300/CBP新型溴结构域抑制剂及其制备方法及其生物评价和用途。本专利技术涉及的化合物能够抑制组蛋白乙酰转移酶p300/CBP的活性，对多种p300/CBP抑制敏感的肿瘤细胞如前列腺癌细胞、恶性血液肿瘤细胞、乳腺癌细胞等具有显著的增殖抑制活性，且抑制效果优于该靶点临床在研药物CCS1477。

技术介绍
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[0002]现有技术公开了组蛋白的乙酰化修饰作为一种可逆的翻译后修饰(post
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translational modification,PTM)在真核细胞的基因表达调控中起关键作用，是一种重要的表观遗传调控方式。组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)在细胞中负责调节细胞中的组蛋白乙酰化水平，是基因表达和细胞周期的关键调控步骤，这些酶的功能性缺陷可能导致包括肿瘤在内多种疾病的发生。
[0003]据研究报道，由高度同源的腺病毒E1A相关的300kDa蛋白(adenoviral E1A binding protein of 300kDa,p300)和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白的结合蛋白(CREB binding protein,CBP)组成的p300/CBP家族是HAT家族的主要成员之一。因其结构的同源性和功能的相似性常被合称为p300/CBP。它在人类细胞中扮演转录辅助激活因子的角色，能调节许多转录因子，通过与特定的转录激活因子相互作用，而被招募到启动子部位，从而介导转录的激活。p300和CBP均具有一个保守的溴化结构域(BRD)和赖氨酸乙酰转移酶(KAT)结构域，这些结构域参与组蛋白和非组蛋白的翻译后修饰和相关转录因子以及一些激酶的募集，影响不同基因的表达。
[0004]p300/CBP溴结构域是目前仅次于BET家族溴结构域的第二大溴结构域靶标家族，其可以特异性结合乙酰化的赖氨酸残基，有助于p300/CBP以依赖于乙酰化的方式与组蛋白N端结合，并参与染色质结构的重排，是组蛋白乙酰化和染色质转录激活所必需的。研究表明，p300/CBP溴结构域的活性的异常与多种肿瘤的发生发展密切相关。因此，高效选择性p300/CBP溴结构域抑制剂的研究是目前转录调节剂的主要研究方向之一，对p300/CBP生物学功能研究以及表观遗传药物的开发均具有重要的意义。
[0005]有研究通过X
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射线晶体学结合酶学的方法获得并解析了p300/CBP溴结构域晶体结构，与人体内其它溴结构域相同，p300/CBP溴结构域在空间结构上也呈现出特征性的“一束四螺旋”(αA，αB，αC，αZ)以及两个loop结构(较短的BC loop和较长的ZA loop)。KAc结合位点位于溴结构域“螺旋束”结构末端的结合口袋中。在溴结构域识别KAc的过程中，KAc的羰基氧原子可以直接与溴结构域C末端的天冬酰胺残基形成氢键相互作用以及通过水分子氢键网络与ZA环中更高保守的酪氨酸残基之间形成氢键来发挥作用。目前已报道的p300/CBP溴结构域抑制剂主要包括苯并咪唑衍生物、哌啶衍生物、苯并杂卓衍生物和吲哚衍生物等。这些抑制剂通过与KAc竞争性结合溴结构域中的KAc识别位点抑制溴结构域的功能。研
究发现，p300/CBP溴结构域抑制剂可以抑制急性髓系白血病，结肠癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞的增殖作用，证明了设计靶向抑制p300/CBP溴结构域抑制剂用于治疗肿瘤的方法的可行性，为一些癌症的治疗提供了一个新的有希望的途径。
[0006]虽然对p300/CBP溴结构域抑制剂设计的探索研究不断前进，但是已报道的分子并不能够满足临床的要求，因此，获得更多抑制高活性、高选择性的p300/CBP溴结构域抑制剂对潜在肿瘤治疗药物的开发具有重要的意义。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供一种p300/CBP新型溴结构域抑制剂及其制备方法及其生物评价和用途。

技术实现思路
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[0007]本专利技术的目的在于基于现有技术的现状及存在的缺陷，提供一种p300/CBP新型溴结构域抑制剂及其制备方法及其生物评价和用途。
[0008]本专利技术设计合成了新型组蛋白乙酰转移酶p300/CBP抑制剂，并对其进行生物评价。具体的，提供了具有通式(Ⅰ)结构的化合物或其药学上可接受的盐作为p300/CBP小分子抑制剂。这些化合物可以显著降低细胞内组蛋白乙酰化水平、抑制相关肿瘤细胞的生长且具有较好的类药性。本专利技术在制得的化合物中确定对p300/CBP溴结构域有抑制活性的化合物，并且该化合物在分子、细胞和动物水平上均具有较好的抑制活性，较高的选择性和较好的生物利用度，具有抗肿瘤药物的开发潜力。
[0009]更具体的，
[0010]本专利技术提供了一种式Ⅰ所示的化合物，
[0011][0012]其中，R1选自酰基、磺酰基、取代或非取代的五元芳香杂环；
[0013]R2选自4
‑
6元取代或非取代的脂肪环或脂肪杂环；
[0014]R3选自取代或非取代的芳香环或芳香并环；
[0015]R4选自氢、氘、氘代或非氘代的含1
‑
3个碳原子的烃类基团；
[0016]X1,X2,X3分别独立地选自N或CH；
[0017]Y选择
‑
CH2‑
,
‑
CH2CH2‑
,
‑
CH2CH2CH2‑
；
[0018]虚线为单键或双键当虚线为双键时，该双键相邻的两个虚线均为单键
[0019]进一步地，所述化合物的结构如式
Ⅱ‑
1所示：
[0020][0021]Z独立地选自C(R5R6),N(R7)，其中R5，R6独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基；R7选自酰基、磺酰基；n1，n2为0或1；
[0022]R1,R3,R4,X1,X2,X3和Y如上所示；
[0023]进一步地，R1选自选自和/或，选自和/或，选自其中R3选自选自
[0024]进一步地，所述化合物为以下化合物之一：
[0025][0026][0027][0028][0029]本专利技术还提供了上述化合物、或其氘代物、或其盐、或其异构体、或其晶型、或其溶剂合物作为p300/CBP溴结构域抑制剂的用途。
[0030]进一步地，所述p300/CBP溴结构域抑制剂为预防和/或治疗肿瘤、髓系造血干细胞恶性疾病，调控调节性T细胞的药物；
[0031]优选的，所述癌症选自血液恶性肿瘤、胃癌、肠癌、宫颈癌、膀胱癌、喉癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
[0032]本专利技术还提供了一种用于治疗疾病的药物，其特征在于：所述药物是以权利要求任意一项所述化合物、或其氘代物、或其盐、或其异构体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ结构所示的化合物、或其氘代物、或其盐、或其异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其中，R1选自酰基、磺酰基、取代或非取代的五元芳香杂环；R2选自4
‑
6元取代或非取代的脂肪环或脂肪杂环；R3选自取代或非取代的芳香环或芳香并环；R4选自氢、氘、氘代或非氘代的含1
‑
3个碳原子的烃类基团；X,X1,X2分别独立地选自N或CH；Y选择
‑
CH2‑
,
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CH2CH2‑
,
‑
CH2CH2CH2‑
；虚线为单键或双键当虚线为双键时，该双键相邻的两个虚线均为单键2.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代物、或其盐、或其异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于，所述化合物其结构如式
Ⅱ‑
1所示：其中，Z独立地选自C(R5R6),N(R7)，其中R5，R6独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基；R7选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：李英霞，耿美玉，刘瑞齐，黄荀，陈宗龙，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：