一类EGFR别构抑制剂的合成及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一类EGFR别构抑制剂的合成及其用途，属于医药领域。本发明专利技术提供一种通式(I)所示结构的化合物或其盐，该化合物或其盐能够选择性的抑制EGFR，从而可用于治疗或改善异常细胞增殖性病症。胞增殖性病症。胞增殖性病症。

【技术实现步骤摘要】
一类EGFR别构抑制剂的合成及其用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一类EGFR别构抑制剂的合成及其用途。

技术介绍

[0002]表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种，当其与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)或者ErbB4(HER4))发生异源二聚，ErbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致细胞内关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。ErbB家族信号传导的失调，促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞的生存，并且在肺癌、头颈部癌、结肠癌、乳腺癌等人类癌症密切相关。
[0003]针对EGFR的抑制剂目前已有四代药物。第一代EGFR TKIs包括Gefitinib(吉非替尼)和Erlotinib(厄洛替尼)，主要用于针对19位缺失和L858R的突变；第二代包括Afatinib(阿法替尼)和Dacomitinib(达克替尼)，主要是用于解决最常见的T790M介导的耐药机制，与突变的EGFR蛋白共价结合；第三代EGFR TKIs是Osimertinib(奥希替尼)，具有抗EGFR TKIs耐药突变T790M的活性。第四代EGFR TKIs主要分为两种：ATP竞争型抑制剂和别构抑制剂，其中代表药物是最近上市的Mobocertinib(莫博替尼)，别构抑制剂目前已有多种药物进入临床。
[0004]近十年来，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR
‑
TKI)为代表的分子靶向治疗，为癌症的治疗带来了巨大的变革，但EGFR
‑
TKI的耐药性始终是一个悬而未决的难题。例如，EGFR
‑
TKI在携带有EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中一开始是有效的，但常演变为获得性耐药而失去治疗作用，如导致第一/二代EGFR
‑
TKI耐药的T790M突变和导致第三代EGFR
‑
TKI耐药的C797S突变等，尤其是同时含有L858R/T790M/C797S突变的肿瘤，目前已有的EGFR
‑
TKI对其束手无策。然而，所有当前的EGFR TKI靶向ATP位点，尽管第三代不可逆抑制剂(例如奥希替尼)能够克服T790M，但是由于在受治疗患者中已经出现的C797S突变而出现耐药。阻断受体二聚化的西妥昔单抗(一种抗
‑
EGFR抗体)在EGFR
‑
突变型NSCLC中无效，因为激酶的突变激活是受体二聚化的有效“下游”。因此，替代策略是需要抑制EGFR。目前，具有靶向突变型EGFR的替代作用机制的合适化合物尚不可用。
[0005]随着药物不断应用于临床，患者往往出现不同程度的耐药，常见的耐药突变有EGFR T790M、EGFR C797X等，导致与ATP竞争能力下降。因此急需找到新的克服耐药的方法。而别构抑制剂的发现，帮助研究人员寻找到新的结合位点，该位点位于ATP口袋的背面，化合物无需与ATP竞争而是结合在别构口袋将EGFR蛋白稳定在非活性构象，限制激酶的活性来抑制肺癌细胞的增殖。这对于克服目前EGFR靶点所出现的耐药情况而言，是一种全新的策略。
[0006][0007]2019年，由黑钻治疗公司报道了一种突变选择性EGFR变构抑制BDTX
‑
189。研究显示，EGFR和HER2 ins20突变以及细胞外结构域突变具有抑制作用，但其活性还有待进一步提升。

技术实现思路

[0008]专利技术要解决的问题
[0009]本专利技术提供一种新型EGFR变构抑制剂，该结构化合物的药效学性能更好。
[0010]进一步地，本专利技术提供一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，药物组合物以及用途。
[0011]用于解决问题的方案
[0012]本专利技术提供以下通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]其中，环A选自苯环、吡啶环、吡嗪环，R1为H、C1
‑
4烷基、卤素(F、Cl、Br、I)，R2为卤素(F、Cl、Br、I)；或者环A选自苯环、吡嗪环，R1为H、C1
‑
4烷基、卤素(F、Cl、Br、I)，R2为H；
[0015]R3选自取代或未取代的C6
‑
10的芳基、C5
‑
12的杂芳基，取代基任意选自1、2或3个如下取代基：H、卤素(F、Cl、Br、I)；
[0016]W为
‑
R4(CH2)
m
‑
、
‑
O(CH2)
m
‑
，其中m选自0，1，2，R4选自烯基、炔基；Y环选自C3
‑
6的环烷基、C3
‑
12杂环基；或者
‑
W
‑
Y为
‑
OR5，R5选自C1
‑
4烷基；
[0017]Z选自：H、
‑
NR6、R6选自H、C1
‑
4烷基。
[0018]在本专利技术的一些实施例中，C3
‑
12杂环基选自吗啉环、哌啶环、R7选自C1
‑
4烷基。
[0019]在本专利技术的一些实施例中，R3选自：
[0020]在本专利技术的一些实施例中，W为
‑
R(CH2)
m
‑
、
‑
O(CH2)
m
‑
，其中R选自炔基，m选自0，2；
[0021]本专利技术中，进一步的具体优选的通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐选自：
[0022][0023]本专利技术通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
[0024]本专利技术再一个目的是提供药物组合物，它含有上述通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0025]另一方面，本专利技术提供了上述通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用作EGFR抑制剂的药物中的用途。
[0026]另一方面，本专利技术提供了上述通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
[0027]本专利技术所提及的癌症，可选自癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌(例如胃癌和结肠直肠癌)、或肺癌等。
[0028本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中，环A选自苯环、吡啶环、吡嗪环，R1为H、C1
‑
4烷基、卤素，R2为卤素；或者环A选自苯环、吡嗪环，R1为H、C1
‑
4烷基、卤素，R2为H；R3选自取代或未取代的C6
‑
10的芳基、C5
‑
12的杂芳基，取代基任意选自1、2或3个如下取代基：H、卤素；W为
‑
R4(CH2)
m
‑
、
‑
O(CH2)
m
‑
，其中m选自0，1，2，R4选自烯基、炔基；Y环选自C3
‑
6的环烷基、C3
‑
12杂环基；或者
‑
W
‑
Y为
‑
OR5，R5选自C1
‑
4烷基；Z选自：H、
‑
NR6、R6选自H、C1
‑
4烷基。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，C3
‑
12杂环基选自吗啉环、哌啶环、R7选自C1
‑
4烷基。3.根据权利要求1所述的通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自：4.根据权利要求1所述的通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐春雷，袁昕，汪祖练，王栋，范为正，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：