一种艾滋病治疗药物来那卡帕韦中间体化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾滋病治疗药物来那卡帕韦的中间体化合物的制备方法：步骤1、投入反应原料经Suzuki偶联反应得到(S)

【技术实现步骤摘要】
一种艾滋病治疗药物来那卡帕韦中间体化合物的制备方法
专利

[0001]本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种艾滋病治疗药物来那卡帕韦的中间体化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)(简称艾滋病)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodefciency virus，HIV)引起的重大疾病。HIV可分为2种亚型：HIV
‑
1和HIV
‑
2，其中1型是目前全球流行的主要毒株，2型仅在西非流行。根据联合国艾滋病规划署《2020全球艾滋病防治进展报告》显示，目前世界上约有3800万艾滋病病毒感染者，2019年仍有69万人死于艾滋病相关疾病。但随着联合抗逆转录病毒疗法(Combination antiretroviral therapy，cART)的发展，艾滋病已经逐渐从一种致命的大流行病转变为一种可控制的慢性疾病，艾滋病患者在使用cART治疗后可将自身HIV病毒载量保持在检测水平以下(<50copies/mL)并显著降低发病率及死亡率。虽然cART在对抗艾滋病上取得了卓越的成绩，但不可避免的多药耐药性及药物的不良反应仍严重限制cART的治疗效果。
[0003]来那卡帕韦(Lenacapavir)是Gilead Sciences(吉利德科学公司)开发的一种人类免疫缺陷病毒1型(HIV
‑
1)衣壳抑制剂，与其他抗逆转录病毒药物联合使用，适用于治疗经历过大量治疗且多重耐药HIV
‑
1感染失败的成人的HIV
‑
1感染。
[0004]来那卡帕韦是一种多级选择性HIV
‑
1衣壳功能抑制剂，可直接结合六聚体中衣壳蛋白(p24)亚基之间的界面。表面等离子共振传感图显示来那卡韦与交联的野生型衣壳六聚体呈剂量依赖性和可饱和结合，平衡结合常数(K
D
)为1.4nM。来那卡帕韦通过干扰病毒生命周期的多个基本步骤来抑制HIV
‑
1复制，包括衣壳介导的HIV
‑
1前病毒DNA核摄取(通过阻断与衣壳结合的核输入蛋白)、病毒组装和释放(通过干扰Gag/Gag
‑
Pol发挥作用，减少衣壳蛋白亚基的产生)和衣壳核心形成(通过破坏衣壳亚基结合的速率，导致畸形的衣壳)。
[0005]来那卡帕韦的中文化学名称：((4
‑
氯
‑7‑
(2
‑
((S)
‑1‑
(2
‑
((3bS,4aR)
‑
5,5
‑
二氟
‑3‑
(三氟甲基)
‑
3b,4,4a,5
‑
四氢
‑
1H
‑
环丙[3,4]环戊[1,2
‑
c]吡唑
‑1‑
基)乙酰氨基)
‑2‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙基)
‑6‑
(3
‑
甲基
‑3‑
(甲基磺酰基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)(甲基磺酰基)酰胺钠，分子式：C
39
H
31
ClF
10
N7NaO5S2，分子量：990.3，CAS登记号:2283356
‑
12
‑
5，其化学结构式如下：
[0006][0007]现有技术文件专利CN201980026177报道了来那卡帕韦的合成路线1如下：
[0008][0009]现有技术文件专利CN201880053065报道了来那卡帕韦的合成路线2如下：
[0010][0011]上述路线1和路线2均存在收率低的问题，本专利技术的目的是提供一种仅需2步反应得到来那卡帕韦中间体化合物1的新方法，该化合物1再经甲磺酰基水解得到来那卡帕韦。
[0012]来那卡帕韦新的合成方法具有路线短，操作安全简单，成本低等优点。
[0013]因此，本专利技术有助于缓解中国艾滋病治疗药物来那卡帕韦的可及性问题。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种来那卡帕韦中间体N
‑
((S)
‑
l
‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
(N
‑
(甲基磺酰基)甲磺酰胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1H
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑6‑
(3
‑
甲基
‑3‑
(甲基磺酰基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡唑
‑2‑
基)
‑2‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙基)
‑2‑
((3bS,4aR)
‑
5,5
‑
二氟
‑3‑
(三氟甲基)
‑
3b,4,4a,5
‑
四氢
‑
1H
‑
环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2
‑
c]吡唑
‑1‑
基)乙酰胺(化合物1)新的制备方法，该中间体再经甲磺酰基水解得到来那卡帕韦。该方法具有路线短，操作安全简单，成本低等优点，所述方法为:
[0015][0016]步骤1、式a化合物和N
‑
(4
‑
氯
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑
N
‑
(甲基磺酰基)甲磺酰胺(式b化合物)经Suzuki偶联反应得到(S)
‑
N
‑
[1
‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
(N
‑
(甲磺酰基)甲基磺酰胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1H
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑6‑
(3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种艾滋病治疗药物来那卡帕韦的中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤1、式a化合物和N
‑
(4
‑
氯
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑
N
‑
(甲基磺酰基)甲磺酰胺(式b化合物)经Suzuki偶联反应得到(S)
‑
N
‑
[1
‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
(N
‑
(甲磺酰基)甲基磺酰胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1H
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑6‑
(3
‑
甲基
‑3‑
(甲磺酰基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙基)]
‑2‑
氯乙酰胺(式c化合物)；步骤2、(S)
‑
N
‑
[1
‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
(N
‑
(甲磺酰基)甲基磺酰胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1H
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑6‑
(3
‑
甲基
‑3‑
(甲磺酰基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙基)]
‑2‑
氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：程刚，
申请(专利权)人：北京康立生医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：