一类长效GLP-1/glucagon/GIP受体三重激动剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类长效GLP

【技术实现步骤摘要】
一类长效GLP
‑
1/glucagon/GIP受体三重激动剂及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一类长效GLP
‑
1/glucagon/GIP受体三重激动剂及其应用。

技术介绍

[0002]肥胖及其相关代谢综合征已成为全球性的公众健康问题，许多代谢综合征如2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、血脂代谢异常的发病率与病程发展都与肥胖密切相关。研究表明，临床上80
‑
90％的T2DM患者伴有超重或肥胖。目前治疗肥胖的药物疗效较为有限，许多治疗肥胖的药物还具有较显著的副作用。目前治疗T2DM的药物中，仅有胰高血糖素样肽(GLP
‑
1)受体激动剂和钠
‑
葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂具有较好的体重控制效果(J.Med.Chem.,2018,61,5580
‑
5593)。
[0003]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)是小肠L细胞分泌的一种葡萄糖依赖性降血糖多肽激素，与GLP
‑
1受体特异性结合后发挥降糖作用。GLP
‑
1的主要优点是具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，避免了糖尿病治疗中常存在的产生低血糖症的危险。除了调节血糖，GLP
‑
1也可以阻止胰腺β细胞退化，刺激β细胞的增殖和分化，能从源头上改善糖尿病进程。此外，GLP
‑r/>1还具有抑制胃酸分泌、延迟胃排空、抑制食欲等作用，具有部分减重效果。目前已上市多个长效GLP
‑
1类药物，如liraglutide、semaglutide等。虽然GLP
‑
1类药物具有安全的降血糖作用，但是如果需要实现较好的体重减轻作用，一般需要加大给药剂量，而大剂量给予GLP
‑
1类药物容易产生胃肠道副作用、耐受性差而导致治疗窗较窄。因此，仍然需要更为安全耐受的，可有效减轻体重和控制血糖的治疗剂。
[0004]胰高血糖素(glucagon)是由胰岛α细胞分泌的一种激素。在机体寒冷、饥饿等应激状态下作用于肝脏，将肝脏中的糖原进行分解而提高血糖。除了其升血糖作用，glucagon在体内还具有促进脂解、脂肪氧化、发热等作用(Diabetologia,2017,60,1851
–
1861)，长期给药可以通过增加能量代谢量而呈现出体重减轻药效，但glucagon这些对能量代谢的有益作用因其固有的升血糖作用而未能得以应用。
[0005]葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是一种42个氨基酸的胃肠调节肽，和GLP
‑
1都属于肠降血糖素，对体内血糖的新陈代谢起到关键的生理作用。GIP在体内通过分布在胰岛β细胞、脂肪组织和中枢神经系统中的GIP受体相作用从而发挥其生理活性。与GLP
‑
1类似，GIP可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖，并且可以保护胰岛β细胞从而控制体内葡萄糖的新陈代谢。此外，GIP还可以激动在脂肪组织的GIP受体从而促进脂肪新陈代谢，并且GIP还具有抑制食欲的作用。
[0006]GLP
‑
1、glucagon和GIP所对应的受体GLP
‑
1受体、glucagon受体和GIP受体都属于GPCR受体家族，具有类似的蛋白结构以及结合机理，使得设计针对这三个受体的多重激动剂成为可能。这三个受体的多重激动剂能够同时作用于GLP
‑
1受体、glucagon受体和GIP受体的三重激动剂，可以同时发挥GLP
‑
1、glucagon和GIP的活性。GLP
‑
1能够降低血糖、抑制食欲；glucagon能够分解脂肪，降低体重，会升高血糖，但是可以被GLP
‑
1的降糖活性抵消；GIP
主要刺激胰岛素分泌。GLP
‑
1受体、glucagon受体和GIP受体的三重激动剂的三种活性相互配合，依血糖浓度形成一种反馈机制，既能控制血糖，又能分解脂肪，降低体重。对于糖尿病、肥胖的治疗，GLP
‑
1/glucagon/GIP受体三重激动剂比单纯的GLP
‑
1类似物具有显著的优势。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一类长效GLP
‑
1/glucagon/GIP受体三重激动剂及其应用，该激动剂能够同时作用于GLP
‑
1受体、glucagon受体和GIP受体，可以同时发挥GLP
‑
1、glucagon和GIP的活性；不仅具有GLP
‑
1对糖尿病的治疗作用，还具有glucagon对体重、能量代谢、脂质代谢的有益作用，还具有GIP对糖、脂代谢和食欲抑制的有益作用，从而对糖、脂、能量代谢产生协同影响；将其应用于制备治疗代谢综合征，诸如糖尿病、肥胖症、高血压、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝炎、血脂障碍等疾病药物方面具有更大的潜力。
[0008]为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：
[0009]一类长效GLP
‑
1/glucagon/GIP受体三重激动剂，所述GLP
‑
1/glucagon/GIP受体三重激动剂的氨基酸序列通式为：
[0010]His
‑
Xaa1‑
His
‑
Gly
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Thr
‑
Asn
‑
Asp
‑
Val
‑
Ser
‑
Ile
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Glu
‑
Xaa2‑
Xaa3‑
Xaa4‑
Ala
‑
Aib
‑
Gl u
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Leu
‑
Glu
‑
Gly
‑
Gly
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2，
[0011]其中：Xaa1选自D
‑
Ala、Gly或Aib；Xaa2选自侧链被修饰的Lys；Xaa3选自Lys或Gln；Xaa4选自Tyr或Ala；
[0012]所述侧链被修饰的Lys选自
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类长效GLP
‑
1/glucagon/GIP受体三重激动剂，其特征在于，所述受体三重激动剂的的氨基酸序列为下列序列之一：SEQ ID NO:1SEQ ID NO:2SEQ ID NO:4SEQ ID NO:5SEQ ID NO:6SEQ ID NO:7SEQ ID NO:8SEQ ID NO:9
SEQ ID NO:10SEQ ID NO:11SEQ ID NO:122.一类权利要求1任一项所述的长效GLP
‑
1/glucagon/GIP受体三重激动剂药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的一类长效GLP
‑
1/glucagon/GIP受体三重激动剂药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为长效GLP
‑
1/glucagon/GIP受体三重激动剂与下述化合物中的一种形成的盐；所述下述化合物包括盐酸、甲酸、乙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、苯磺酸、双羟萘酸、苯甲酸、水杨酸、月桂酸、肉桂酸、丙酸、十二烷基硫酸、柠檬酸、抗坏血酸、酒硬脂酸、石酸、草酸、乳酸、琥珀酸、丙二酸、马来酸、富马酸、天冬氨酸、磺基水杨酸。4.一类权利要求1任一项所述长效GLP
‑
1/glucagon/GIP受体三重激动剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩京，王爽，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：