一种自噬激活剂在制备抗抑郁症或预防抑郁症药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种自噬激活剂在制备抗抑郁症或预防抑郁症药物中的用途，该自噬激活剂指的是TAT

【技术实现步骤摘要】
一种自噬激活剂在制备抗抑郁症或预防抑郁症药物中的用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，尤其涉及一种自噬激活剂在制备抗抑郁症或预防抑郁症药物中的用途。

技术介绍

[0002]压力(stress)应对于个体生存而言至关重要。一定时间和强度的压力下，个体往往能够采取合适的压力应对的策略，使个体更加适应环境的变化；而长时间或高强度暴露于压力下，个体则易产生如抑郁、焦虑等负面情绪，慢性压力现已成为抑郁症的最大诱因。
[0003]宏观自噬(以下简称“自噬”)，是机体内主要的分解代谢途径之一。自噬体吞噬细胞质中多余的堆积蛋白、有缺陷的细胞器以及病原体，随后运输到溶酶体被降解。以往研究表明，自噬参与机体细胞对饥饿的适应、细胞质内容物的周转以及细胞稳态的维持。然而大多数研究关注的主要是外周心肝肾肺脾的自噬活动，对自噬在中枢系统中的功能研究目前来说还非常少。
[0004]神经元是非分裂且长寿的细胞。在生命活动中，神经元处于不断激活的状态，因此，神经元代谢水平往往会比较高。在这种高代谢的需求下，维持神经元正常生命活动需要及时去除多余的堆积蛋白和功能失调的细胞器。近几年来，越来越多的研究发现，自噬是神经元某些生理病理过程蛋白质和细胞器代谢的主要途径之一。神经元存在比较少的自发型自噬，在本底情况下很难观测到自噬小泡，其存在机制并不明确；然而某些刺激，或者病理状态下，比如错误折叠蛋白的堆积，能触发神经元的自噬，产生大量自噬小泡，说明自噬在众多的生理病理过程中起着很重要的作用。
[0005]虽然其触发的因素和机制目前属于亟待探索的研究领域，近年来，自噬对神经元的保护作用开始引起科学家的关注。2006年，Nature在同一期上刊登了两项关于自噬的研究，两个不同的实验室同时发现了特异性的敲除神经元自噬基因能导致一系列的神经退行性疾病。这提示了自发性自噬在神经发育和生命活动中承担着非常重要的作用。自此以后，出现了一系列关于自噬调控神经系统生理和病理功能的研究，包括学习和记忆，睡眠和节律，以及一些情绪、精神类疾病。越来越多的证据证明，自噬在神经系统的一系列正常生理活动和疾病状态下发挥着重要的作用，然而，这些研究大部分都集中在相关性的层面，关于自噬调控神经元兴奋性和突触传递的具体分子和细胞机制尚且是领域内悬而未决的谜团，很少涉及因果机制和明确自噬调控相关的分子靶点。
[0006]自噬在抑郁中的作用，大部分发现集中在自噬和压力以及抗抑郁药物在脑内产生效果的相关性。研究指出，自噬是应激反应的一部分，然而急性压力，以及能诱发抑郁情绪的慢性压力究竟是激活还是抑制脑内自噬水平这一问题一直存在争议。有趣的是，大量研究表明，抗抑郁药物，包括三环类抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、新型抗抑郁药物氯胺酮以及电休克疗法，能激活自噬的一系列特异或非特异的分子标记物。以上证据都提示了自噬在神经系统中可能起到了对抗压力、维持稳态的保护作用，但自噬如何调控压力、情绪及抑郁的神经环路和分子机制仍旧是亟待开发的空白领域。
[0007]本领域内目前没有能够预防抑郁症发生的药物，并且已有的一些成熟的抗抑郁药物往往需要至少2
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4周发挥其抗抑郁作用，导致抑郁症的细胞内稳态机制仍需要进一步探索。本领域还需要更新的包括探索自噬相关药物对抑郁情绪的影响机制，以及找到更加高效、有用的预防和治疗慢性压力引起的抑郁症的药物。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种自噬激活剂在制备抗抑郁症或预防抑郁症药物中的用途。
[0009]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：本专利技术的目的在于弥补神经元自噬调节压力导致的抑郁情绪的神经环路和分子机制的空白。
[0010]本专利技术经过深入研究，利用生化分子、免疫组化、蛋白测序、转基因动物模型、病毒转染、离体及在体电生理、套管行为学、钙成像、光遗传、化学遗传、药理学等手段，首次发现外侧缰核细胞自噬和情绪调控的因果机制——急性应激可快速诱导小鼠外侧缰核的神经元自噬，而慢性应激则会损害神经元自噬。外侧缰核神经元自噬的受损能够通过干扰谷氨酸受体的内吞作用促进神经元的兴奋性和对应激的易感性。相反，增强外侧缰核神经元自噬可迅速逆转慢性应激小鼠的细胞和行为功能障碍。外侧缰核神经元自噬的这种双向调节的效应是通过调控长时程突触可塑性的强度与发生来实现的，且这种调节是依赖机体活动和需求的。本专利技术人还发现和证明了多种可以促进外侧缰核神经元自噬的试剂，如TAT
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beclin 1和rapamycin，由此提供了提供通过自噬激活剂治疗慢性压力导致的抑郁症的用途和药物，开拓了自噬调控情绪的神经科学新领域，为压力导致抑郁的新机制和新靶点提供进一步的全新理论基础，且提供了补充内源性自噬的药物策略，为预防压力和抵抗抑郁提供了有效分子靶点和治疗方案。
[0011]进一步地，TAT
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beclin 1的氨基酸序列为：
[0012]Tyr
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Gly
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Arg
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Lys
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Lys
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Arg
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Arg
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Gln
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Arg
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Arg
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Arg
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Gly
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Gly
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Thr
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Asn
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Val
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Phe
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Asn
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Ala
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Thr
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Phe
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Glu
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Ile
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Trp
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His
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Asp
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Gly
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Glu
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Phe
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Gly
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Thr。
[0013]进一步地，rapamycin的结构式为：
[0014][0015]本专利技术的一个方面，提供了通过自噬激活剂，如TAT
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beclin 1和rapamycin，促进外侧缰核自噬，进而起到预防和治疗慢性压力导致的抑郁症的用途。
[0016]本专利技术还提供了一种自噬激活剂在制备抗抑郁症或预防抑郁症药物中的用途，所
述药物为以促进脑内神经自噬环节为靶标进行增强以实现预防和治疗慢性压力引起的抑郁症的药剂，所述自噬激活剂为TAT
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beclin 1。
[0017]进一步地，所述预防或治疗慢性压力引起的抑郁症的药剂还包括有使TAT
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beclin 1稳定性提高的成分。
[0018]进一步地，所述使TAT
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beclin 1稳定性提高的成分为稳定剂。
[0019]本专利技术还提供了用TAT
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beclin 1特异性促进外侧缰核自噬能够起到预防和治疗慢性压力引起的抑郁症的方法，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种自噬激活剂在制备抗抑郁症或预防抑郁症药物中的用途，其特征在于，所述药物为以促进脑内神经自噬环节为靶标进行增强以实现预防或治疗慢性压力引起的抑郁症的药剂，所述自噬激活剂为TAT
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beclin 1。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药剂为片剂、胶囊、溶液、悬浮液或...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔一卉，杨倞，郭沉，郑志薇，郭肖楠，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：