腺苷衍生物和包含其的药物组合物制造技术

本申请公开了可用于治疗HIV感染或RNA病毒感染的腺苷衍生物前药和其组合物。毒感染的腺苷衍生物前药和其组合物。毒感染的腺苷衍生物前药和其组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】腺苷衍生物和包含其的药物组合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请基于并要求2021年1月25日提交的申请号为63/141,450的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用的方式合并于此。


[0002]本申请涉及可抑制逆转录酶的腺苷衍生物前药。本申请还涉及包含腺苷衍生物前药的药物组合物，其可用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、HIV
‑
1、HIV
‑
2、多重耐药HIV或它们的组合。

技术介绍

[0003]逆转录病毒，例如人类免疫缺陷病毒(HIV)，与称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的免疫抑制疾病相关联。已知多种逆转录病毒毒株与疾病相关，例如1型HIV(HIV
‑
1)和2型HIV(HIV
‑
2)。感染HIV逆转录病毒的个体初始可能无症状，但后来发展为AIDS相关并发症(ARC)，之后发展为AIDS。宿主细胞复制HIV需要将病毒基因组整合到宿主细胞的DNA中。该过程中的关键步骤包括通过逆转录酶(RT)将病毒RNA基因组转录成DNA。
[0004]逆转录酶通常可具有多种酶功能，其可(1)作为一种RNA依赖性DNA聚合酶，将病毒RNA转录为单链DNA(第一DNA)，(2)作为一种核糖核酸酶，破坏原始病毒RNA，并释放从原始RNA产生的DNA，和(3)作为一种DNA依赖性DNA聚合酶，以第一DNA链作为模板，产生第二互补DNA链。两条DNA链之后形成双链DNA，通过整合酶整合到宿主细胞的基因组中。
[0005]多种化合物可抑制逆转录酶(RT)活性。这些化合物可抑制HIV在感染细胞或个体中的复制，用于治疗人的HIV感染。批准用于治疗HIV感染和AIDS的化合物的实例包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如3'
‑
叠氮基
‑
3'
‑
脱氧胸苷(AZT，又称为齐多夫定(Zidovudine，ZDV)、叠氮基胸苷(AZT)、2'，3'
‑
二脱氧肌苷(ddl)、2'，3'
‑
二脱氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)和富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)；以及非核苷RT抑制剂(NNRTI)，例如奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)、依法韦仑(efavirenz)、利匹韦林(rilpivirine)和多拉韦林(doravirine)(DHHS指南：https://aidsinfo.nih.gov/understanding
‑
hiv
‑
aids，Iyidogan和Anderson，Viruses，6，4095
‑
4139，2014，doi:10.3390/v6104095；Hayakawa等人，Antiviral Chem&Chemotherapy，15:169
‑
187，2004；Ohrul等人，J.Med.Chem.43，4516
‑
4525，2000；Pauwels，Antiviral Research，71，77
‑
89，2006.)。
[0006]腺苷衍生物EFdA(4
’‑
乙炔基
‑2‑
氟
‑2’‑
脱氧腺苷，又称为MK
‑
8591，艾司拉韦(islatravir)是一种核苷逆转录酶抑制剂，已被证明它是通过阻止易位来抑制逆转录酶，从而具有抗HIV活性的(美国专利号7，339，053、7，625，877、8，039，614。Singh等人，Pharmaceuticals，12，62，2019，DOI：10.3390/ph12020062，其全部内容以引用的方式合并于此)。该化合物对不同亚型和突变(包括HIV
‑
1、HIV
‑
2、多重耐药(MDR)和野生型(WT)毒株以及逆转录酶抑制剂(RTI)耐药性病毒)具有广泛的抑制活性和功效。一些经修饰的EFdA和
前药已在美国专利公布号为2018/0002366的公开文本中被描述，其全部内容以引用的方式合并于此。
[0007]利用抗逆转录病毒抑制性化合物治疗HIV感染引起的常见问题是病毒对抑制剂的耐药性。这类耐药性通常是pol基因的逆转录酶链段中发生突变的结果。继续使用抗病毒化合物(例如抑制性化合物)来预防HIV感染将不可避免地导致HIV的新耐药性毒株的出现。因此，持续需要有效抵抗HIV毒株(包括突变HIV和多重耐药HIV毒株)的新RT抑制剂。
[0008]另一常见问题是药物依从性。药物依从性对于患有HIV的个体来说，在一生中成功治疗至关重要。坚持每天的治疗方案可能具有挑战性，这也对患者的生活质量具有负面影响，因为每天要提醒他们的艾滋病毒状态。因此，有必要为患者确定长效化合物或方案(例如，一周一次、一个月一次或每两个月一次的疗法)，以使患者克服与每天服用口服药物相关的这些挑战。

技术实现思路

[0009]本申请涉及可用于治疗逆转录病毒疾病(例如HIV和AIDS)的腺苷衍生物和其组合物。
[0010]在一些实施例中，本申请提供了具有式(I)的结构的腺苷衍生物或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物：其中：A和E各自独立地选自由以下组成的组：化学键、
‑
(CO)
‑
、
‑
(CO)
‑
G
‑
、
‑
(CO)
‑
G
‑
(C1‑
10
亚烷基)
‑
J
‑
、
‑
(CO)
‑
G
‑
(C2‑
10
亚烯基)
‑
J
‑
和
‑
(CO)
‑
G
‑
(C2‑
10
亚炔基)
‑
J
‑
；其中：G选自由以下组成的组：化学键、O、NH和S；J选自由以下组成的组：化学键、O、NH、S、
‑
(CO)
‑
G
‑
；R1选自由以下组成的组：H、C1‑
20
烷基、C1‑
20
卤代烷基、C1‑
20
烷氧基、C2‑
20
烯基、C2‑
20
炔基、C3‑
20
环烷基、3至20元杂环烷基、芳基和杂芳基；R2选自由以下组成的组：H、C1‑
20
烷基、C1‑
20
卤代烷基、C1‑
20
烷氧基、C2‑
20
烯基、C2‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的结构的腺苷衍生物或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物：其特征在于：A和E各自独立地选自：化学键、
‑
(CO)
‑
、
‑
(CO)
‑
G
‑
、
‑
(CO)
‑
G
‑
(C1‑
10
亚烷基)
‑
J
‑
、
‑
(CO)
‑
G
‑
(C2‑
10
亚烯基)
‑
J
‑
和
‑
(CO)
‑
G
‑
(C2‑
10
亚炔基)
‑
J
‑
；其中：G选自：化学键、O、NH和S；J选自：化学键、O、NH、S、和
‑
(CO)
‑
G
‑
；R1选自：H、C1‑
20
烷基、C1‑
20
卤代烷基、C1‑
20
烷氧基、C2‑
20
烯基、C2‑
20
炔基、C3‑
20
环烷基、3至20元杂环烷基、芳基和杂芳基；R2选自：H、C1‑
20
烷基、C1‑
20
卤代烷基、C1‑
20
烷氧基、C2‑
20
烯基、C2‑
20
炔基、C3‑
20
环烷基、3至20元杂环烷基、芳基和杂芳基，其中R1和R2中的至少一个不为H；R1和R2可与其连接的原子接合在一起以形成3至25元杂环；并且R3选自：H、
‑
(CO)
‑
G
‑
C1‑
10
烷基、C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤代烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3
‑
12环烷基、3至12元杂环烷基、芳基和杂芳基。2.如权利要求1所述的腺苷衍生物，其特征在于，A选自：化学键、
‑
(CO)
‑
、
‑
(CO)
‑
G
‑
和
‑
(CO)
‑
G
‑
(C1‑5亚烷基)
‑
J
‑
。3.如权利要求1或2所述的腺苷衍生物，其特征在于，A是
‑
(CO)
‑
G
‑
或
‑
(CO)
‑
G
‑
(C1‑5亚烷基)
‑
J
‑
。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，E是化学键、
‑
(CO)
‑
G
‑
和
‑
(CO)
‑
G
‑
(C1‑5亚烷基)
‑
J
‑
。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，E是化学键。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，G是化学键或O。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，J是化学键或O。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，G是O并且所述J是化学键。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，R1是H、C1‑5烷基或金刚烷基。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，R1是H。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，R2是H、C1‑5烷基或金刚烷基。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，R2是金刚烷基。
13.如权利要求1
‑
8中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，R1和R2与其连接的原子一起形成6至15元杂环。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，R3是
‑
(CO)
‑
C1‑5烷基、
‑
(CO)
‑
O
‑
C1‑5烷基或C1‑5烷基。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的腺苷衍生物，其特征在于，R3是H。16.如权利要求1所述的腺苷衍生物，其特征在于，所述腺苷衍生物是式(Ie)、(If)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物：其特征在于：A和E各自独立地选自：化学键、
‑
(CO)
‑
、
‑
(CO)
‑
G
‑
、
‑
(CO)
‑
G
‑
(C1‑
10
亚烷基)
‑
J
‑
、
‑
(CO)
‑
G
‑
(C2‑
10
亚烯基)
‑
J
‑
和
‑
(CO)
‑
G
‑
(C2‑
10
亚炔基)
‑
J
‑
；其中：G选自：化学键、O、NH和S；J选自：化学键、O、NH、S、
‑
(CO)
‑
G
‑
；R1选自：H、C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤代烷基、C1‑
10
烷氧基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
20
环烷基、3至20元杂环烷基、芳基和杂芳基；R2选自由以下组成的组：H、C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤代烷基、C1‑
10
烷氧基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
20
环烷基、3至20元杂环烷基、芳基和杂芳基；R3选自由以下组成的组：H、
‑
(CO)
‑
O
‑
C1‑
10
烷基和C1‑
10
烷基；R4选自由以下组成的组：H、C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤代烷基、C1‑
10
烷氧基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
12
环烷基、3至12元杂环烷基、芳基和杂芳基；并且R5选自由以下组成的组：H、C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤代烷基、C1‑
10
烷氧基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
12
环烷基、3至12元杂环烷基、芳基和杂芳基。17.如权利要求1所述的腺苷衍生物，其特征在于，A和E各自独立地选自由以下组成的组：化学键、
‑
(CO)
‑
、

【专利技术属性】
技术研发人员：徐连红，
申请(专利权)人：腾盛博药生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：