使用腺苷衍生物和衣壳抑制剂的针对HIV的组合疗法制造技术

本公开涉及治疗或预防RNA病毒感染和逆转录病毒疾病诸如HIV和AIDS的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的(a)衣壳抑制剂和本文公开的(b)腺苷衍生物。还提供了包含有效量的腺苷衍生物和有效量的衣壳(CA)抑制剂的组合物。合物。合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用腺苷衍生物和衣壳抑制剂的针对HIV的组合疗法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2021年1月25日提交的美国临时申请序列号63/141,445的的权益和优先权，该美国临时申请通过引用整体并入本文。


[0002]本公开涉及可抑制逆转录酶的腺苷衍生物前药。本公开还涉及包含腺苷衍生物前药和衣壳抑制剂的药物组合物，其可用于治疗或预防获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、HIV
‑
1、HIV
‑
2、多重耐药性HIV或它们的组合。

技术介绍

[0003]逆转录病毒诸如人类免疫缺陷病毒(HIV)与称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的免疫抑制疾病有关。已知多种逆转录病毒株，诸如HIV 1型(HIV
‑
1)和2型(HIV
‑
2)，与所述疾病有关。HIV逆转录病毒感染的个体最初可能没有症状，但随后会发展为AIDS相关综合征(ARC)，随后发展为AIDS。宿主细胞复制HIV需要将病毒基因组整合到宿主细胞的DNA中。该过程的一个关键步骤涉及病毒RNA基因组经由一种称为逆转录酶(RT)的酶被转录为DNA。
[0004]逆转录酶通常可具有多种酶促功能，其可以(1)充当转录病毒RNA的单链DNA拷贝(第一DNA)的RNA依赖性DNA聚合酶，(2)充当破坏原始病毒RNA并使刚从原始RNA产生的DNA释放的核糖核酸酶，并且(3)充当使用第一DNA链作为模板产生第二互补DNA链的DNA
‑
依赖性DNA聚合酶。然后两条DNA链形成双链DNA，该双链DNA被整合酶整合到宿主细胞的基因组中。
[0005]许多化合物可以抑制逆转录酶(RT)活性。这些化合物可用于通过抑制受感染细胞或个体中的HIV复制来治疗人类的HIV感染。被批准用于治疗HIV感染和AIDS的化合物的实例包括核苷RT抑制剂(NRTI)，诸如3'
‑
叠氮基
‑
3'
‑
脱氧胸苷(AZT，也称为齐多夫定(ZDV)、叠氮胸苷(AZT))、2',3'
‑
双脱氧肌苷(ddl)、2',3'
‑
双脱氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、阿巴卡韦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯，以及非核苷RT抑制剂(NNRTI)，诸如奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、利匹韦林和多拉韦林(DHHS指南：https://aidsinfo.nih.gov/understanding
‑
hiv
‑
aids,Iyidogan&Anderson,Viruses,6,4095
‑
4139,2014,doi:10.3390/v6104095；Hayakawa等人，Antiviral Chem&Chemotherapy,15:169
‑
187,2004；Ohrul等人，J.Med.Chem.43,4516
‑
4525,2000；Pauwels,Antiviral Research,71,77
‑
89,2006.)。
[0006]腺苷衍生物EFdA(4
’‑
乙炔基
‑2‑
氟
‑2’‑
脱氧腺苷，也称为MK
‑
8591，伊斯拉曲韦)是一种长效(LA)NRTI，其已被证明具有经由通过阻止易位来抑制反向转录酶的抗
‑
HIV活性(美国专利No.:7,339,053、7,625,877、8,039,614。Singh等人，Pharmaceuticals,12,62,2019,DOI:10.3390/ph12020062，其中的每一篇均通过引用整体并入本文)。这种化合物对不同亚型和突变具有广泛的抑制活性和效力，所述不同亚型和突变包括HIV
‑
1、HIV
‑
2和多重耐药性(MDR)和野生型(WT)菌株，以及逆转录酶抑制剂(RTI)耐药性病毒。全文以引用方
式并入本文的美国专利公布No.:2018/0002366中描述了一些修饰的EFdA类似物和前药。
[0007]用抗逆转录病毒抑制化合物治疗HIV感染引起的一个常见问题是病毒对抑制剂的耐药性。这种耐药性通常是pol基因逆转录酶区段中发生的突变的结果。继续使用抗病毒化合物，诸如抑制性化合物来预防HIV感染将不可避免地导致新型HIV耐药株的出现。因此，对有效对抗HIV菌株(包括突变HIV和多重耐药性HIV菌株)的新型RT抑制剂存在持续需求。
[0008]另一个常见的问题是服药坚持性。服药坚持性对于患有HIV的个体在一生中获得成功的疗法至关重要。坚持每天的方案可能具有挑战性，这也会对患者的生活质量产生负面影响，因为每天都会提醒他们的HIV状况。通过降低给药频率，可以潜在地增加患者对药物方案的坚持性。因此，需要为患者确定长效化合物或方案(例如，每周一次、每月一次或每两个月一次的疗法)，以克服与每天服用口服药物相关的这些挑战。

技术实现思路

[0009]本公开解决了这些和其他问题，本公开涉及可用于治疗逆转录病毒疾病诸如HIV和AIDS以及RNA病毒感染的腺苷衍生物及其组合物。
[0010]在一些实施方案中，本公开提供了组合物，其包含有效剂量的：(a)衣壳(CA)抑制剂；和(b)腺苷衍生物或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中所述腺苷衍生物是具有式(1)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：R1、R1’
和R2各自独立地为
‑
H、
‑
C(O)N(R3)(R3’
)、
‑
C(O)OR4、
‑
R5、
‑
L1‑
R5或
‑
Z
‑
L4‑
R5，前提是R1和R2中的至少一者不是H；R3、R3’
和R4各自独立地为
‑
H、C1
‑
C10烷基、C2
‑
C10烯基、C3
‑
C10环烷基、3
‑
至10
‑
元杂环烷基、芳基或杂芳基；R6是H、C1
‑
C10烷基、C2
‑
C10烯基、C3
‑
C10环烷基、3
‑
至10
‑
元杂环烷基、芳基或杂芳基；
‑
L1‑
R5是
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
N(R7)
‑
R5、
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
O
‑
R5、
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
S
‑
R5、
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防HIV感染的方法，其包括向需要的受试者施用有效量的：(a)衣壳抑制剂；和(b)腺苷衍生物，其中所述腺苷衍生物是式(1)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R1、R1’
和R2各自独立地为H、
‑
C(O)N(R3)(R3’
)、
‑
C(O)OR4、
‑
R5、
‑
L1‑
R5或
‑
Z
‑
L4‑
R5，前提是R1和R2中的至少一者不是H；R3、R3’
和R4各自独立地为H、C1
‑
C10烷基、C2
‑
C10烯基、C3
‑
C10环烷基、3
‑
至10
‑
元杂环烷基、芳基或杂芳基；R5是：R6是H、C1
‑
C10烷基、C2
‑
C10烯基、C3
‑
C10环烷基、3
‑
至10
‑
元杂环烷基、芳基或杂芳基；
‑
L1‑
R5是
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
N(R7)
‑
R5、
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
O
‑
R5、
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
S
‑
R5、
‑
(C2
‑
C10亚烯基)
‑
N(R7)
‑
R5、
‑
(C2
‑
C10亚烯基)
‑
O
‑
R5、
‑
(C2
‑
C10亚烯基)
‑
S
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
N(R7)
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
S
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
C(O)O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
C(O)N(R7)
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
C(O)N(R7)
‑
L3‑
N(R7)
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
C(O)N(R7)
‑
L3‑
O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
C(O)N(R7)
‑
L3‑
S
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
N(R7)
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
O
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
S
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
C(O)O
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
C(O)N(R8)
‑
R5‑
、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
C(O)N(R8)
‑
L3‑
N(R7)
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
N(R7)C(O)O
‑
R5、
‑
C(O)N(R8)
‑
L2‑
N(R7)C(O)O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
N(R7)C(O)N(R8)
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
N(R7)C(O)N(R8)
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
C(O)N(R8)
‑
L3‑
O
‑
R5或
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
C(O)N(R8)
‑
L3‑
S
‑
R5；
‑
Z
‑
是
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
或
‑
C(O)N(R7)
‑
；
‑
L4‑
R5是
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
N(R7)
‑
R5、
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
O
‑
R5、
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
S
‑
R5、
‑
(C2
‑
C10亚烯基)
‑
N(R7)
‑
R5、
‑
(C2
‑
C10亚烯基)
‑
O
‑
R5或
‑
(C2
‑
C10亚烯基)
‑
S
‑
R5；R7和R8各自独立地为H、C1
‑
C10烷基或C2
‑
C10烯基；R9独立地为H、
‑
F、C1
‑
C10烷基或C2
‑
C10烯基；L2和L3各自为二价
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
，或
‑
(C2
‑
C10亚烯基)
‑
；并且X是卤素原子。2.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2各自独立地为H、
‑
R5、
‑
L1‑
R5或
‑
Z
‑
L4‑
R5。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中R1和R2各自独立地为H、
‑
R5或
‑
L1‑
R5。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中R1是
‑
L1‑
R5。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中R1’
是
‑
L1‑
R5。6.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中R1’
是H。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中
‑
L1‑
R5选自由以下组成的组：
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
N(R7)
‑
R5、
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
N(R7)
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
C(O)O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
C(O)N(R7)
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
N(R7)
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
N(R7)C(O)O
‑
R5、
‑
C(O)N(R8)
‑
L2‑
N(R7)C(O)O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
N(R7)C(O)N(R8)
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
N(R7)C(O)N(R8)
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
C(O)O
‑
R5和
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
C(O)N(R8)
‑
R5‑
。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中
‑
L1‑
R5选自由以下组成的组：
‑
C(O)O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
N(R7)
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
N(R7)C(O)O
‑
R5、
‑
C(O)N(R8)
‑
L2‑
N(R7)C(O)O
‑
R5、
‑
C(O)O
‑
L2‑
N(R7)C(O)N(R8)
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
N(R7)C(O)N(R8)
‑
R5、
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
N(R7)
‑
R5和
‑
C(O)N(R7)
‑
L2‑
C(O)N(R8)
‑
R5‑
。9.如权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中
‑
L1‑
R5是
‑
C(O)O
‑
R5。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中R2是H。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中R3和R3’
各自独立地为H、C1
‑
C10烷基或C3
‑
C6环烷基。12.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中R3和R3’
各自独立地为H或C1
‑
C3烷基。13.如权利要求1所述的方法，其中R4是C1
‑
C10烷基或C3
‑
C6环烷基。14.如权利要求1或2所述的方法，其中
‑
Z
‑
L4‑
R5是Z
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
N(R7)
‑
R5或Z
‑
(C1
‑
C10亚烷基)
‑
O
‑
R5。15.如权利要求1、2和14中任一项所述的方法，其中
‑
Z
‑
是
‑
C(O)N(R7)
‑
。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中R6是C1
‑
C5烷基。17.如权利要求16所述的方法，其中R6是甲基。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中R7是H或C1
‑
C5烷基。19.如权利要求18所述的方法，其中R7是H或甲基。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中R8是H或C1
‑
C5烷基。21.如权利要求20所述的方法，其中R8是H或甲基。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中R9是H或Me。23.如权利要求22所述的方法，其中R9是H。24.如权利要求1所述的方法，其中所述腺苷衍生物具有以下结构：
或它们的药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。25.如权利要求1所述的方法，其中所述腺苷衍生物是：碳酸((2R,3S,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氟
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑2‑
乙炔基
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲酯((5
‑
甲基
‑2‑
氧代基
‑
1,3
‑
间二氧杂环戊烯基
‑4‑
基)甲基)酯，4
‑
(((9
‑
((2R,4S,5R)
‑5‑
乙炔基
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氟
‑
9H
‑
嘌呤
‑6‑
基)氨基)甲基)
‑5‑
甲基
‑
1,3
‑
间二氧杂环戊烯基
‑2‑
酮，或碳酸((2R,3S,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氟
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑2‑
乙炔基
‑3‑
((((5
‑
甲基
‑2‑
氧代基
‑
1,3
‑
间二氧杂环戊烯基
‑4‑
基)甲氧基)羰基)氧基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲酯((5
‑
甲基
‑2‑
氧代基
‑
1,3
‑
间二氧杂环戊烯基
‑4‑
基)甲基)酯，或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。26.如权利要求1
‑
25中任一项所述的方法，其中所述腺苷衍生物是体内逆转录酶抑制剂活性、体内逆转录酶链终止子活性、体内DNA易位抑制剂活性或它们的组合。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中所述腺苷衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物经口施用。28.如权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中所述衣壳(CA)抑制剂和所述腺苷衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物同时或依序施用给所述受试者。29.如权利要求28所述的方法，其中所述CA抑制剂和所述腺苷衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在0.1分钟至72小时范围内的时间段内依序施用给所述受试者。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的方法，其中所述CA抑制剂和所述腺苷衍生物或其
药学上可接受的盐或溶剂化物每天一次至每12个月一次地施用给所述受试者。31.如权利要求30所述的方法，其中所述CA抑制剂和所述腺苷衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物每6个月一次地施用给所述受试者。32.如权利要求30所述的方法，其中所述CA抑制剂和所述腺苷衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物每1至8周一次地施用给所述受试者。33.如权利要求30所述的方法，其中所述CA抑制剂和所述腺苷衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物中的至少一者每月一次地施用给所述受试者。34.如权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述CA抑制剂是具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物。35.如权利要求34所述的方法，其中所述CA抑制剂的有效剂量是每6个月施用的100mg至2000mg范围内的单剂量。36.如权利要求34所述的方法，其中所述CA抑制剂的有效剂量的范围为每1至7天施用的200mg至1200mg。37.如权利要求34所述的方法，其中所述CA抑制剂的有效剂量的范围为每周一次(QW)施用的300mg至1200mg，并且所述腺苷衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效剂量的范围为每周一次(QW)至每8周一次(Q8W)施用的100mg至2000mg。38.如权利要求34所述的方法，其中所述CA抑制剂的有效剂量的范围为每月一次(QM)施用的900mg至2000mg，并且所述腺苷衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效剂量的范围为每周一次(QW)至每8周一次(Q8W)施用的100mg至2000mg。39.如权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中所述HIV感染由野生型HIV
‑
1、NRTI耐药性HIV
‑
1、HIV
‑
2、具有M184V突变的HIV、具有K65R的HIV或多重耐药性HIV引起。40.如权利要求1
‑
39中任一项所述的方法，其中所述受试者是具有HIV高度治疗经历的人、接受过大量...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐连红，洪志，
申请(专利权)人：腾盛博药生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：