神经活性类固醇和含有其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及新颖结构的神经活性类固醇(NAS)。本发明专利技术还涉及包含所述神经活性类固醇(NAS)和其盐的药物组合物。所述药物组合物能够用于预防和/或治疗与GABA调节相关的CNS病状或疾病，诸如抑郁症、双相障碍、痴呆、亨廷顿氏病、帕金森氏病等。本发明专利技术还涉及用于治疗有需要的受试者的CNS病症的方法。需要的受试者的CNS病症的方法。需要的受试者的CNS病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经活性类固醇和含有其的药物组合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年1月12日提交的美国临时申请序列号62/959,977的权益和优先权，该临时申请以引用的方式整体并入本文。


[0002]本公开涉及神经活性类固醇(NAS)和包含其的药物组合物。本公开还涉及使用神经活性类固醇治疗中枢神经系统(CNS)病症的方法。

技术介绍

[0003]神经活性类固醇(NAS)(包括神经类固醇(NS))是中枢神经系统(CNS)中的γ
‑
氨基丁酸(GABA)受体复合物(GRC)的调节剂。NAS的主要靶标是抑制性GABA A型受体(GABA
A
R)，其有助于调节神经元兴奋性和快速情绪变化。NAS可在脑中由胆固醇从头产生，或由外周来源的类固醇前体的局部代谢产生。内源性神经类固醇可包括5α
‑
孕烷
‑
3α
‑
醇
‑
20
‑
酮(别孕烷醇酮，也称为布瑞诺龙(brexanolone))和5α
‑
孕烷
‑
3α,21
‑
二醇
‑
20
‑
酮(THDOC)(Majewska MD等人，Science.232:1004
–
7,1986[PubMed:2422758])。合成的神经活性类固醇，诸如阿法沙龙(alphaxalone)，也可选择性地加强对GABA的反应(Harrison NL等人，J Physiol(Lon d).346:42,1984)。许多CNS病症(包括多种行为状态，诸如焦虑水平、恐慌、应激反应、癫痫发作、睡眠、警觉和记忆等)可与GABA
A
R功能相关，并且可受NAS及其合成衍生物的影响(Zorumski,CF.等人，Neur osci.Biobehavioral Rev.37:109
‑
122,2013.DOI:10.1016/j.neubiorev.2012.10.005)。
[0004]鉴于其在神经元回路功能中的关键作用，GABA
A
R是许多临床相关药物的靶标。布瑞诺龙(也称为别孕烷醇酮)和加奈索酮(ganaxolone)是已知的GABA
A
R的正变构调节剂，引起中枢神经系统(CNS)的全面抑制。最近，美国食品药品监督管理局(FDA，2019年3月)批准了由鼠尾草治疗剂(Cambridge，MA，US A)开发并以其注册商标销售的用于静脉内注射的布瑞诺龙溶液制剂产品用于治疗产后抑郁症(PPD)，这是一种严重的和潜在的危及生命的病症，目前没有特别指出药物疗法。然而，ZULRESSO不方便使用，并且需要通过持续总共约60小时(2.5天)的连续静脉内(IV)输注来向患者施用。一种新的口服药物，GABA
A
R的正变构调节剂，称为SAGE
‑
217，在临床试验中在施用该药物14天后显示出降低抑郁症状的混合结果。此外，SAGE
‑
217表现出比安慰剂更多的不良事件(Gunduz
‑
Bruce,H.,等人，N.Engl.J.M ed.381(10):903
‑
911，2019年9月；美国专利号：9,512,165和PCT公开号：WO2014/169833)。还提出了许多新的分子，诸如美国专利第9,777,037号和美国专利公开第20180340005A1号中公开的那些。然而，它们在治疗人CNS病症方面的有效性尚不清楚。
[0005]因此，需要用于调节GABA
A
R的功能和用于治疗CNS病症的更好的化合物。

技术实现思路

[0006]本公开涉及式(1)的神经活性类固醇(NAS)：
其一种或多种异构体、其氘标记的变体或其组合，其中：R1独立地为H、D、取代或未取代的C1
‑
C10烷基、C1
‑
C5氘代烷基、取代或未取代的C2
‑
C10烯基、取代或未取代的C2
‑
C10炔基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烯基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2、R4和R5各自独立地为H、卤素、
‑
CN、取代或未取代的C1
‑
C10烷基、取代或未取代的C2
‑
C10烯基、取代或未取代的C2
‑
C10炔基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烯基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R3为H、D、卤素、
‑
CN、取代或未取代的C1
‑
C10烷基、
‑
CD3、取代或未取代的C2
‑
C10烯基、取代或未取代的C2
‑
C10炔基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烯基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R6为H或D；并且m和n各自独立地为0、1、2或3，条件是m和n中的至少一个不为零。
[0007]本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含式(1)的神经活性类固醇(NAS)、其一种或多种异构体、其氘标记的变体、其药学上可接受的盐或其组合；和药学上可接受的赋形剂；其中：R1独立地为H、D、取代或未取代的C1
‑
C10烷基、C1
‑
C5氘代烷基、取代或未取代的C2
‑
C10烯基、取代或未取代的C2
‑
C10炔基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烯基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2、R4和R5各自独立地为H、卤素、
‑
CN、取代或未取代的C1
‑
C10烷基、取代或未取代的C2
‑
C10烯基、取代或未取代的C2
‑
C10炔基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烯基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据式(1)的神经活性类固醇(NAS)：其一种或多种异构体、其氘标记的变体或其组合，其中：R1为H、D、取代或未取代的C1
‑
C10烷基、C1
‑
C5氘代烷基；取代或未取代的C2
‑
C10烯基、取代或未取代的C2
‑
C10炔基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烯基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2、R4和R5各自独立地为H、卤素、
‑
CN、取代或未取代的C1
‑
C10烷基、取代或未取代的C2
‑
C10烯基、取代或未取代的C2
‑
C10炔基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烯基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或其组合；R3为H、D、卤素、
‑
CN、取代或未取代的C1
‑
C10烷基、
‑
CD3、取代或未取代的C2
‑
C10烯基、取代或未取代的C2
‑
C10炔基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烯基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或其组合；R6为H或D；并且m和n各自独立地为0、1、2或3，条件是m和n中的至少一个不为0。2.如权利要求1所述的神经活性类固醇，其中所述R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个为C1
‑
C10卤代烷基，其中所述卤素为一个或多个Cl、F、Br或I。3.如权利要求1或2所述的神经活性类固醇，其中所述R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个为取代或未取代的C3
‑
C10环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烯基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。4.如权利要求1至3中任一项所述的神经活性类固醇，其中R1为H或C1
‑
C5烷基。5.如权利要求1至4中任一项所述的神经活性类固醇，其中R1为H。6.如权利要求1至4中任一项所述的神经活性类固醇，其中R1为甲基或乙基。7.如权利要求1至4中任一项所述的神经活性类固醇，其中R1为甲基。8.如权利要求1至7中任一项所述的神经活性类固醇，其中R2为H或C1
‑
C5烷基。9.如权利要求1至7中任一项所述的神经活性类固醇，其中R2为H。10.如权利要求1至7中任一项所述的神经活性类固醇，其中R2为甲基或乙基。11.如权利要求1至7中任一项所述的神经活性类固醇，其中R2为甲基。12.如权利要求1至11中任一项所述的神经活性类固醇，其中R3为H、
‑
D、
‑
CH3、
‑
CD3、
‑
CN、
取代或未取代的环丙基、取代或未取代的C1
‑
C10卤代烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的C3
‑
C10杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
X、其中X选自由Cl、F、Br和I组成的组。13.如权利要求1至12中任一项所述的神经活性类固醇，其中R3选自由以下项组成的组：H、
‑
D、F、
‑
CH3、
‑
CD3、
‑
CH2‑
环丙基、
‑
CH2OH、
‑
COOH、
‑
CH2CN、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CH2CF3、
‑
C≡CH、
‑
环丙基、
‑
CN、14.如权利要求1至13中任一项所述的神经活性类固醇，其中R3为H、D、F、
‑
CH3、
‑
CD3和
‑
CN。15.如权利要求1至14中任一项所述的神经活性类固醇，其中R4为H或取代或未取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐连红，赵桂玲，
申请(专利权)人：腾盛博药生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：