含有别孕烷醇酮、加奈索酮或祖拉诺醇酮的药物组合物及其用途制造技术

本公开涉及一种包含药学上有效量的神经活性类固醇的药物组合物，所述类固醇是γ氨基丁酸A型(GABA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有别孕烷醇酮、加奈索酮或祖拉诺醇酮的药物组合物及其用途
交叉引用
[0001]本申请要求2019年5月10日提交的美国临时申请号62/846,576和2020年5月1日提交的美国临时申请号63/018,815的权益，所述申请中的每一者均以引用的方式整体并入本文。


[0002]本公开涉及一种包含别孕烷醇酮(brexanolone)、加奈索酮(ganaxolone)、祖拉诺醇酮(zuranolone)(SAGE
‑
217)或其组合的药物组合物，所述药物组合物用于治疗诸如与癫痫相关的抑郁症的疾病和其他中枢神经系统病症。

技术介绍

[0003]诸如神经活性类固醇和衍生物的许多内源性和合成化合物可通过多种机制影响中枢神经系统(CNS)功能，所述机制包括但不限于与许多中枢神经系统病症相关的GABA
A
(γ氨基丁酸A型)受体进行正向立体异位调节。别孕烯醇酮(Allopregnanolone)是此类具有较短终末半衰期和较差口服生物利用度且具有用作口服疗法或胃肠外疗法的有限临床用途的神经活性类固醇之一。别孕烷醇酮是与内源性别孕烯醇酮化学相同的合成化合物。加奈索酮(另一种此类神经活性类固醇和合成孕甾烷类固醇)具有相对较长半衰期，在口服施用后存在于人类血浆中大约20小时，且最大浓度(T
max
)较小(美国专利申请公布号20160228454)。加奈索酮和别孕烷醇酮均可调节GABA
A
受体的活性(PCT专利公布WO2017156103A1、WO2016127170A1、美国专利号9,029,355、9,452,176、10,172,870)。
[0004]近来，别孕烷醇酮静脉内注射产品(别孕烷醇酮IV，ZULRESSO
TM
，经研发且在Sage Therapeutics,Cambridge,MA,USA的商标下)经美国食品和药物管理局(US Food and Drug Administration，FDA，2019年3月)批准用于治疗产后抑郁症(PPD)，所述PPD是一种严重且可能危及生命的疾患，当前尚未明确指示针对所述疾患的药物疗法。然而，ZULRESSO
TM
不方便通过连续静脉内(IV)输注使用且施用至患者，其持续总计约60小时(2.5天)。
[0005]近来，加奈索酮进行用于治疗严重产后抑郁症(PPD)和儿童癫痫的临床试验具有成功功效(Marinus Pharmaceuticals)。加奈索酮的静脉内注射和口服制剂均得到开发和测试(美国专利公布号20160228454A1；临床试验ID：NCT03228394,MAGNOLIA试验；Ligsay等人,Journal of Neurodevelopmental Disorders,9:26,2017；Rasmusson等人,Psychopharmacology,234:2245
‑
2257,2017,DOI 10.1007/s00213
‑
017
‑
4649
‑
y)。然而，仍需对这些制剂的作用进行优化。
[0006]因此，需要生物利用度增强、作用持久和/或递送快速且方便的新颖且改进的制剂。

技术实现思路

[0007]在一个方面中，本文公开了一种包含药学上有效量的神经活性类固醇的药物组合物，其中所述神经活性类固醇是γ
‑
氨基丁酸A型(GABA
A
)受体的正向调节剂；并且其中在通过肌肉内或皮下注射施用单剂量的药物组合物后，所述神经活性类固醇的血浆浓度在约30分钟至6小时内达到最大血浆浓度(C
max
)且保持大于所述C
max
的约5％的血浆浓度持续至少约5天。
[0008]还公开了一种包含颗粒的药物组合物，所述颗粒包含至少一种神经活性类固醇和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述神经活性类固醇是γ氨基丁酸A型(GABA
A
)受体的正向调节剂；其中，所述颗粒包含具有约1.5μm至约15μm范围内的粒度的大颗粒和具有约0.2μm至约1.5μm范围内的粒度的小颗粒；并且其中约0.01％至约50％的颗粒是小颗粒且约50％至99.99％的颗粒是大颗粒，百分比是基于颗粒的总重量。所述神经活性类固醇可以是GABA
A
受体的正向调节剂且可包含四氢脱氧皮质酮(THDOC)、雄甾烷、雄甾烷3α
‑
雄甾烷二醇、胆甾烷胆固醇、孕甾烷、孕甾烷孕烯醇酮(乙他诺隆(eltanolone))、别孕烯醇酮、别孕烷醇酮、加奈索酮、祖拉诺醇酮(SAGE
‑
217)或其组合。
[0009]在另一方面中，本文公开了一种用于产生包含颗粒的药物组合物的方法，所述方法包括：a)产生包含以下的颗粒混合物：选自别孕烷醇酮、加奈索酮、祖拉诺醇酮(SAGE
‑
217)或其组合的神经活性类固醇和一种或多种药学上可接受的赋形剂；b)研磨所述颗粒混合物的第一部分以产生大颗粒混合物，其中至少50％的所述大颗粒混合物是具有约1.5μm至约15μm范围内的粒度的大颗粒，百分比是基于所述颗粒混合物的总重量；和c)产生包含所述颗粒的药物组合物，所述颗粒包含约50％至99.99％的大颗粒，百分比是基于所述颗粒的总重量。
[0010]在另一方面中，本文公开了一种用于治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的药物组合物或通过本文公开的方法产生的药物组合物。所述药物组合物可通过肌肉内(IM)注射、皮下(SC)注射、静脉内(IV)注射或其组合施用至受试者。
[0011]还公开了一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法可包括：以每千克受试者体重0.5至10mg的范围内的单剂量通过肌肉内或皮下注射向所述受试者施用包含药学上有效量的神经活性类固醇的药物组合物，其中所述神经活性类固醇是γ
‑
氨基丁酸A型(GABA
A
)受体的正向调节剂；并且其中在通过肌肉内或皮下注射向所述受试者施用所述药物组合物后，所述神经活性类固醇的血浆浓度在约30分钟至6小时内达到最大血浆浓度(C
max
)且在所述受试者中保持大于C
max
的约5％的血浆浓度持续至少约5天。以引用的方式并入
[0012]本说明书中提及的所有公布、专利和专利申请均以引用的方式并入本文中，其引用的程度如各单独的公布、专利或专利申请具体地且单独地指示以引用的方式并入一般。
附图说明
[0013]图1A
‑
图1D。示例性粒度分布的示意图。图1A：药物组合物包含诸如小于1％的极少量的小颗粒且主要包含大颗粒。图1B：药物组合物包含一些小颗粒且主要包含大颗粒。图1C：药物组合物包含增加量的小颗粒和大颗粒。图1D：药物组合物包含类似量的小颗粒和大
颗粒。D50＝质量中值直径(MMD)，其中50％颗粒小于给定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含药学上有效量的神经活性类固醇的药物组合物，其中所述神经活性类固醇是γ
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氨基丁酸A型(GABA
A
)受体的正向调节剂；并且其中通过肌肉内或皮下注射单剂量的所述药物组合物后，所述神经活性类固醇在约30分钟至6小时内达到最大血浆浓度(C
max
)且保持大于所述C
max
的约5％的血浆浓度持续至少约5天。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述单剂量是每千克体重约0.5
‑
50mg。3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述单剂量在每千克体重约1至8mg的范围内。4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述单剂量在每千克体重约2至6mg的范围内。5.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述单剂量在每千克体重约3至5mg的范围内。6.如权利要求1
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5中任一项所述的药物组合物，其中所述单剂量是每单位剂量约50mg至800mg。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述单剂量在每单位剂量约50mg至约450mg的范围内。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有至少约100mg/mL的神经活性类固醇浓度。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇浓度在约100mg/mL至约800mg/mL的范围内。10.如权利要求1
‑
7中任一项所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇在约30分钟至1小时、1至2小时、2至4小时或4至6小时内达到所述C
max
。11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇在约1至2小时内达到所述C
max
。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇保持大于所述C
max
的约10％、15％、20％、25％或30％的血浆浓度持续至少约10、20、30、40、50或60天。13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇保持大于所述C
max
的约15％的血浆浓度持续至少约30天。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的药物组合物，其中所述C
max
大于10ng/mL。15.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述单剂量在每千克体重3至约5mg的范围内，并且其中所述神经活性类固醇保持大于约10ng/mL的血浆浓度持续至少约5天。16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇保持大于10、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100ng/mL的血浆浓度持续至少约10、20、30、40、50或60天。17.如权利要求15
‑
16中任一项所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇保持大于20ng/mL的血浆浓度持续至少约30天。18.如权利要求1
‑
15中任一项所述的药物组合物，其中通过肌肉内或皮下注射所述单剂量的所述药物组合物约1小时内，所述药物组合物释放小于约5％
‑
50％的所述神经活性类固醇。19.如权利要求1
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18中任一项所述的药物组合物，其中相较于静脉内施用相同剂量，所述药物组合物通过肌肉内或皮下注射所述单剂量后24小时具有约2％
‑
50％的相对生物利用度。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含含有所述
神经活性类固醇的颗粒群体，其中所述颗粒具有约0.2
‑
15μm的平均粒度。21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述颗粒具有约1.5
‑
15μm的平均粒度。22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述颗粒具有约3
‑
5μm的平均粒度。23.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述颗粒具有约0.2
‑
1.5μm的平均粒度。24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述颗粒具有约0.5
‑
0.9μm的平均粒度。25.如权利要求20
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24中任一项所述的药物组合物，其中至少50重量％、60重量％、70重量％、80重量％或90重量％的所述颗粒具有约0.2
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15μm的粒度。26.如权利要求20
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25中任一项所述的药物组合物，其中约0.01重量％至50重量％的所述颗粒具有约1.5
‑
15μm的平均粒度，并且约50重量％至99.99重量％的所述颗粒具有约0.2
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1.5μm的平均粒度。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇包含四氢脱氧皮质酮(THDOC)、雄甾烷、雄甾烷3α
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雄甾烷二醇、胆甾烷胆固醇、孕甾烷、乙他诺隆、别孕烷醇酮、加奈索酮、祖拉诺醇酮或其任何组合。28.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述神经活性类固醇是别孕烷醇酮。29.如权利要求1
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28中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含环糊精。30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含磺丁基醚β
‑
环糊精。31.如权利要求1
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30中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、润滑剂、助滑剂、崩解剂、稀释剂、着色剂、表面活性剂、乳化剂、填充剂、载体、等张剂、分散剂、粘度调节剂、再悬浮剂、缓冲剂或其任何组合。33.如权利要求31或32所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括阿拉伯胶、动物油、苄醇、苯甲酸苄酯、硬脂酸钙、卡波姆、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、胆固醇、环糊精、右旋糖、二乙醇胺、乳化蜡、乙二醇棕榈硬脂酸酯、甘油、甘油单硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、水合物、组氨酸、盐酸、羟丙基纤维素、羟丙基
‑
β
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环糊精(HPBCD)、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素(HPMC))、羊毛脂、羊毛脂醇、卵磷脂、中链甘油三酯、金属皂、甲基纤维素、矿物油、磷酸二氢钠、单乙醇胺、油酸、聚乙二醇、聚氧乙烯
‑
聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween 20，聚山梨醇酯20)、聚氧乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特，
申请(专利权)人：腾盛博药生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：